Die Rolle des Kallikrein-Kinin-Systems bei der fokalen zerebralen Ischämie

Der ischämische Schlaganfall ist eine der häufigsten Ursachen für
Mortalität und Behinderungen in der westlichen Welt – entsprechend
nimmt die gesundheitliche und volkswirtschaftliche Bedeutung dieser
Erkrankung einen hohen Stellenwert ein. Eine große Anzahl
experimenteller und klinischer Studien befasste sich in den letzten
Jahren mit verschiedenen Mechanismen zur Neuroprotektion, konnte
aber die in der experimentellen Forschung erbrachten Ergebnisse in
der Klinik nicht bestätigen. Ziel dieser Arbeit war es daher, die
therapeutische Wirkung der Blockade des Kallikrein-Kinin-Systems
mittels Antagonisierung des Bradykinin B2-Rezeptors mit einem
Nicht-Peptid Antagonisten in einem Tiermodell der temporären
fokalen zerebralen Ischämie zu untersuchen und dabei seine prä- und
postischämischen Effekte und möglichen Wirkmechanismen zu
erforschen. Unsere Ergebnisse bestätigen die durch
B2-Rezeptor-Aktivierung vermittelte Mediatorfunktion des
Kallikrein-Kinin-Systems bei der fokalen zerebralen Ischämie. Wir
konnten erstmals nachweisen, dass die Blockade des B2-Rezeptors mit
dem neu entwickelten Nicht-Peptid Antagonisten LF 16-0687 MS die
Infarktbildung hemmt und die funktionelle neurologische Erholung
nach temporärer fokaler zerebraler Ischämie bei Ratten verbessert,
ohne Nebenwirkungen auf physiologische Kontrollparameter auszuüben.
Die dosisabhängige Wirkung von LF 16-0687 Ms konnte in unserem
Modell der temporären fokalen zerebralen Ischämie bei der Ratte
bestätigt werden. Mit unseren Ergebnissen konnten wir quantitativ
nachweisen, dass durch die B2-Rezeptor-Blockade mit LF 16-0687 Ms
die postischämische Hirnschwellung nach fokaler zerebraler Ischämie
bei Ratten gehemmt wird. Die neuroprotektive Wirkung besteht auch
bei Therapiebeginn nach Ischämie, was die weitere in vivo und in
vitro Evaluierung des Antagonisten verdient. Die Ergebnisse dieser
Arbeit bilden die Grundlage für weitere Untersuchungen des
Kallikrein-Kinin-Systems insbesondere der B1- und
B2-Rezeptor-Interaktionen bei fokaler und globaler zerebraler
Ischämie, bei Schädel-Hirn-Trauma und bei in vitro Untersuchungen.