Einfluss der Aktivierung dendritischer Zellen auf die Immunantwort in vitro

Im Angesicht der augenscheinlichen Insuffizienz vorhandener
Optionen in der Behandlung des metastasierten Pankreaskarzinoms
stellt die Immuntherapie mit dendritischen Zellen einen möglichen
neuen Therapieansatz dar. Bei einer Vielzahl von Malignomen wird
diese Art der Therapie experimentell bereits klinisch getestet,
bisher jedoch nicht mit ausreichendem Erfolg. Ziel dieser Arbeit
war es, zu eruieren, welchen Einfluss der Modus der Aktivierung
dendritischer Zellen auf eine gegen Pankreaskarzinomzellen
gerichtete Immunantwort besitzt. Dabei sollten Wege identifiziert
werden, eine aus dendritischen Zellen bestehenden Vakzine durch
eine effektive Stimulation der enthaltenen Zellen möglichst potent
in der Induktion dieser Immunantwort zu machen. Zu diesem Zwecke
wurden von Monozyten abgeleitete dendritische Zellen mit dem
Überstand apoptotischer Tumorzellen eines duktalen
Pankreaskarzinoms inkubiert und dann nach verschiedenen Schemata
stimuliert. Die Potenz der dendritischen Zellen wurde eruiert über
die Expression von Reifemarkern und kostimulatorischen Molekülen,
die Zytokinproduktion und die Induktion von Aktivierungsmarkern auf
T-Zellen sowie der CTL-getragenen spezifischen Immunantwort gegen
Pankreaskarzinomzellen in einer halbautologen Kokultur von
dendritischen Zellen und naiven T-Zellen. Zur Stimulation der
dendritischen Zellen kamen ATP mit TNFalpha und die Kombination von
IL-1beta, IL-6, TNFalpha und PGE2 mit und ohne die Zugabe von
CD40-Ligand, einem zellgebundenen, DC-aktivierenden
Oberflächenmolekül, zur Anwendung. Die kombinierte Anwendung von
CD40L und proinflammatorischen Mediatoren (TNFalpha, IL-6, IL-1beta
und PGE2 bzw. ATP plus TNFalpha) besaß, verglichen mit der
getrennten Anwendung dieser Stimuli, einen synergischen Effekt bei
der Aktivierung dendritischer Zellen. So stimulierte Zellen zeigten
eine hohe Expression von Aktivierungsmarkern und des
Zytokinrezeptors CCR7, induzierten effektiv ein Th1-gerichtetes
Zytokinmillieu und eine CTL-vermittelte spezifische Immunantwort
gegen Pankreaskarzinomzellen. Die Zugabe von CD40-Ligand 12 h nach
der Stimulation der dendritischen Zellen mit ATP und TNFalpha bzw.
der Kombination von IL-1beta, IL-6, TNFalpha und PGE2 erwies sich
dabei als optimal. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass
die Art der Stimulation der dendritischen Zellen im Rahmen der
Immuntherapie des duktalen Pankreaskarzinoms einen wesentlichen
Einflussfaktor in Bezug auf die Potenz der verwendeten Vakzine
darstellt. Geht man von einer Übertragbarkeit dieser in-vitro-Daten
auf das menschliche Immunsystem aus, so kann mit Hilfe einer
optimalen Aktivierung dendritischer Zellen die Effektivität einer
Vakzine wesentlich gesteigert werden.