Ein lokales GABAerges System in der Nebennierenrinde des Menschen und der Ratte

Durch die Kombination verschiedener experimenteller Methoden
konnten in der vorliegenden Arbeit zahlreiche Elemente eines
bislang unbekannten GABAergen Steuerungssystems in der
Nebennierenrinde nachgewiesen werden. Neben Markern neuroendokriner
Differenzierung wie Syntaxin und VAMP-2 konnten sowohl endogene
GABA-Produktion als auch GABA-Rezeptoren in steroidproduzierenden
Zellen der Nebenniere identifiziert werden. Die Schlüsselenzyme GAD
und VIAAT, die für die Synthese und Speicherung von GABA
verantwortlich sind, wurden mittels immunologischer und
molekularbiologischer Verfahren in adrenokortikalen Zellen
lokalisiert. Außerdem wurde die Aktivität von GAD in einem in
vitro-Assay nachgewiesen. Daneben wurden
GABAA-Rezeptor-Untereinheiten und GABAB-Rezeptoren, darunter die
Spleissvariante GABAB(1e), in der Nebennierenrinde vorgefunden.
Diese Befunde wurden durch Untersuchung menschlicher und tierischer
Gewebe sowie einer menschlichen Nebennierenrinden-Tumorzelllinie
(NCI-H295R) gewonnen. Die ausgeprägten Übereinstimmungen zwischen
den verschiedenen Modellsystemen unterstreichen dabei die Relevanz
der Ergebnisse. Weitergehende Untersuchungen haben zudem ergeben,
dass den GABAB-Rezeptoren in der Nebennierenrinde funktionelle
Signifikanz zukommt: durch die Modulation von T-Typ Calcium-Strömen
interagieren sie mit einem wichtigen Signalweg, dessen Bedeutung
für die Steuerung der Steroid-Biosynthese gut belegt ist. In diesem
Zusammenhang wurden in der vorliegenden Arbeit auch bereits
publizierte Erkenntnisse zur Expression von Calciumkanälen in der
Zona glomerulosa bestätigt und durch die Untersuchung humanen
Gewebes erweitert. Die in der Ratte festgestellte Lokalisation des
GABAergen Systems in der Zona glomerulosa, in Kombination mit dem
beobachteten Einfluss von GABAB-Rezeptoren auf Calciumkanäle, deckt
sich unter funktionellen Gesichtspunkten gut mit der besonderen
Bedeutung des Calcium-Signalwegs für die Regulation der
Aldosteronproduktion. Hingegen konnte in der vorliegenden Arbeit
weder ein deutlicher Einfluss von adrenokortikalen GABAB-Rezeptoren
auf die cAMP-Signaltransduktionskaskade, noch eine Beeinflussung
des Proliferationsverhaltens von NCI-H295R-Zellen durch GABAerge
Stimulantien festgestellt werden. Die Klärung der physiologischen
Rolle von GABA im Kortex der Nebennieren bedarf noch weiterer
Forschungsanstrengungen. Insbesondere ist die Frage, ob eine
GABAerge Modulation des Calciumeinstroms durch T-Typ-Kanäle
tatsächlich die Produktion von Steroidhormonen beeinflusst, noch
unbeantwortet. Zudem existieren auffällige Unterschiede in der
Verteilung von GAD, VIAAT und GABAB(2) zwischen der
Nebennierenrinde der Ratte, verglichen mit der des Menschen. Daher
muss noch genauer untersucht werden, ob sich auch die funktionelle
Bedeutung von GABA in diesen Spezies unterscheidet. In
vivo-Experimente in Ratten, die akutem Stress ausgesetzt wurden,
zeigten aber, dass die Verabreichung von Baclofen die
Kortikosteron-Konzentration im Blut beeinflusst [95] und
unterstreichen somit eine mögliche Rolle von GABA in der Kontrolle
der Nebennieren-Funktion. Zusammengefasst zeigen die in dieser
Arbeit präsentierten Ergebnisse, dass in der Nebennierenrinde ein
bislang unbekanntes, lokales GABAerges Signaltransduktionssystem
existiert. Dieser Befund sollte zusammen mit ähnlichen, gut
dokumentierten Befunden aus anderen endokrin aktiven Geweben wie
der Adenohypophyse, dem endokrinen Pankreas und dem Hoden
betrachtet werden. In diesen breiteren Kontext gestellt,
unterstützt die vorliegende Arbeit das Konzept, dass GABA nicht nur
ein wichtiger Neurotransmitter im ZNS ist, sondern auch ein weit
verbreitetes Signalmolekül in peripheren Organen darstellt.