Mechanismen immunologischer Toleranz

Hintergrund Die Schwangerschaft ist ein natürliches, erfolgreiches
Modell immunologischer Toleranz [1]. Das Kind, dessen genetisches
Material zu 50% allogen ist, wird während der Zeit seiner
intrauterinen Entwicklung vom mütterlichen Immunsystem akzeptiert.
Ein Zustand, der fundamentalen Regeln der
Transplantationsimmunologie (Selbst-Fremd Erkennung) widerspricht.
Beim Aufbau der fetomaternalen Grenzfläche wachsen fetale Zellen
(sog. Trophoblasten) in die mütterliche Uterusschleimhaut ein,
arrodieren mütterliche Blutgefäße und bilden in der reifen Plazenta
die Auskleidung eines mütterlichen Blutsees [2]. Dieses
trophoblastäre Synzytium ist also gleichermaßen fetales Epithel wie
plazentares Endothel und interagiert mit mütterlichen Leukozyten
[3]. Die Frage immunologischer Toleranz ist jedoch auch in der
Kanzerogenese und in der Etablierung des Tumormikromilieus von
entscheidender Bedeutung [4]. Die Entstehung und immunologische
Etablierung eines malignen Tumors ist die gemeinsame Endstrecke
eines letztendlich ungerichteten Prozesses. Die Charakteristika
einer malignen Erkrankung sind daher in hohem Maße individuell.
Ausdruck dessen ist die zunehmende Hinwendung zu individualisierten
Krebstherapien (sog. targeted therapies) wie sie z.B. auch
immuntherapeutische Ansätze darstellen [5]. Der spezifische Aufbau
immunologischer Toleranz an der Tumor-Stroma Grenzfläche ist auf
Grund der großen interindividuellen Unterschiede im humanen System
nur schwer nachzuvollziehen. Demgegenüber verläuft der Aufbau des
spezifischen immunologischen Mikromilieus an der fetomaternalen
Grenzfläche entlang geordneter Bahnen, deren Erforschung allgemeine
Prinzipien der Toleranzentwicklung im humanen System zu Tage
fördern könnte. Das vorliegende Habilitationsprojekt widmet sich
Mechanismen immunologischer Toleranz und ihrer Durchbrechung am
Plazenta- und Tumor-Modell. Bisher bearbeitete Fragestellungen
Dendritische Zellen (DC) besetzen eine zentrale Schaltstelle des
Immunsystems und können einerseits antigenspezifische cytotoxische
T-Zell Immunantworten induzieren, andererseits im steady state für
immunologische Toleranz sorgen [6, 7]. Ihre Eigenschaft der
spezifischen Immuninduktion prädestinieren DC für eine
individualisierten Krebs-Immuntherapie, deren immunogene
Eigenschaften wir in Zellkultur-Modellen beurteilen konnten [8].
Apoptose als der physiologische Zelluntergang induziert peripher
(d.h. außerhalb lymphatischer Organe) vermittelt über DC
immunologische Toleranz. Apoptotisch zu Grunde gegangene Zellen
werden dabei von DC aufgenommen und so aufbereitet, dass ihre
charakteristische Proteinstruktur von cytotoxischen T-Zellen
erkannt wird. Zusätzliche Signale bestimmen nun, ob diesen T-Zellen
angezeigt wird, die betreffende Proteinstruktur zu tolerieren oder
dagegen eine Immunantwort zu induzieren [9, 10]. Eine solche
Immunantwort ist hochspezifisch und bietet sich daher als targeted
therapy in der Krebstherapie an [11]. Wir konnten in diesem
Zusammenhang den Weg apoptotischen Tumormaterials in Zellkultur-DC
genauer verfolgen und als Einflussfaktor der folgenden Immunantwort
näher charakterisieren [12]. Neben der Charakteristik des
aufgenommen Zellmaterials ist die Eigenart jener zusätzlichen
Signale (den von P. Matzinger erstmals so genannten
„Gefahrensignalen“) von entscheidender Bedeutung für die
Immunantwort. Gefahrensignale sind immunologische Muster, die eine
Infektion oder Zellschädigung kennzeichnen und eine pathogen- und
gewebsspezifische Immunreaktion nach sich ziehen. So konnten wir
mit Adenosin-Triphosphat ein obligat intrazelluläres Molekül als
ein solches Gefahrensignal charakterisieren [13]. An die Stelle der
klassischen Unterscheidung zwischen Selbst- und Fremd tritt damit
die Unterscheidung zwischen Gefahr und Nicht-Gefahr. Der Zustand
der Nicht-Gefahr der sog. steady state wird in diesem Modell mit
der Induktion einer gewebsspezifischen Toleranz andererseits jede
Schädigung durch ein Pathogen durch eine auf Pathogen und Gewebe
maßgeschneiderte Immunreaktion beantwortet. Das lokale Gewebe ist
in diesem Modell Auslöser und Ziel der Immunantwort während im
klassischen Selbst Fremd Modell das Immunsystem der Auslöser und
das Gewebe lediglich das Zielorgan darstellt [14]. Bonney und
Matzinger konnten im Maus-Modell zeigen, dass diese Unterscheidung
zwischen intakter systemischer Immunantwort und lokaler
Immuntoleranz auch auf das klassische Paradoxon der Fortpflanzung
zutrifft [15]. Hieran anknüpfend konnten wir im humanen in vitro
System Glycodelin, ein progesteronabhängiges Glycoprotein der
fetomaternalen Grenzfläche, als einen solchen lokalen Faktor im
Hinblick auf eine Toleranzinduktion in DC nachweisen [16]. Im
Rahmen hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen gelang es zudem
erstmals, eine Rolle des Aktivierungszustandes dendritischer Zellen
am Patientenmaterial zu zeigen [17]. In der Frühschwangerschaft
konnten wir außerdem nachweisen, dass eine verminderte Expression
von Glycodelin mit einem Abortgeschehen assoziiert ist [18]. Das
ansonsten schwangerschaftsspezifische lokal immunsuppressive
Glycodelin wird jedoch auch von gynäkologischen Tumoren im Rahmen
der Karzinogenese zur lokalen Immunsuppression benutzt. Im
Ovarialkarzinom konnten wir Glycodelin-abhängige Immunsupression
auf Zellkultur-DC ebenso nachweisen wie eine Korrelation mit dem
Östrogen- und Progesteronrezeptorstatus als prädiktivem Faktor in
histologischen Schnitten des Mammakarzinoms [19; 21] Eine der
zentralen Aufgaben der fetomaternalen Grenzfläche ist die Trennung
des mütterlichen und kindlichen Blutkreislaufes. Bei einem Leck
dieser Trennung kann es zum Ausbluten des Feten in den Kreislauf
der Mutter kommen. Mechanische Belastung wurde lange Zeit als ein
Hauptriskofaktor für dieses seltene, jedoch in seinem Verlauf
oftmals sehr dramatische Krankheitsbild gesehen. In einer
Beobachtungsstudie konnten wir mit einem sehr sensitiven
durchflußzytometrischen Testverfahren jedoch eine plazentare
Entzündungsreaktion als bislang nicht beschriebenen Risikofaktor
etablieren [22]. Ein lange Zeit mit besonderer Aufmerksamkeit
verfolgter Risikofaktor einer fetomaternalen Transfusion Besonderes
war die mechanische Belastung im Rahmen der sog. äußeren Wendung,
bei der ein Kind am Ende der Schwangerschaft aus Beckenendlage
durch Manipulation von außen in eine Schädellage gedreht wird, um
eine vaginale Geburt aus Schädellage zu ermöglichen. Die Sicherheit
des Kindes steht dabei naturgemäß an oberster Stelle. In einer
klinischen Beobachtungs-Studien konnten wir mit einem sehr
sensitiven durchflußzytometrischen Testverfahren dazu beitragen die
Volumina der fetomaternalen Transfusion im Rahmen einer äußeren
Wendung mit o.g. Testverfahren genauer zu quantifizieren und den
Einfluss der mechanischen Belastung auf die fetomaternale
Transfusion damit zu relativieren [23].