Untersuchungen zur Biodistribution und therapeutischen Effizienz der radionuklidmarkierten Antikörper HK-8 und C215 gegen die Kopf-Hals-Tumor-assoziierten Antigene CK8 und EpCAM im Mausmodell

Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs (HNSCC) haben, vor
allem im fortgeschrittenen Stadium, wegen einer hohen Rate an
lokalen Lymphknotenmetastasen und Fernmetastasen eine schlechte
Prognose. Aus diesem Grunde ist man auf der Suche nach effektiven
adjuvanten Therapiemöglichkeiten. Das Prinzip der
Radioimmuntherapie scheint hierfür sehr viel versprechend zu sein.
Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs exprimieren die
tumorassoziierten Antigene EpCAM und CK8. Ziel dieser Arbeit war
es, die Biodistribution und die therapeutische Wirksamkeit der an
131I bzw. 123I gekoppelten Antikörper gegen EpCAM und Cytokeratin 8
(C215 und HK-8) in vivo im SCID-Mausmodell zu untersuchen. Zunächst
wurden Studien zur Biodistribution durchgeführt. Zu definierten
Zeitpunkten nach i.v.-Applikation von 131I-markierten
IgG2a-Antikörper C215 bzw. HK-8 wurden Mäuse euthanasiert und der
prozentuale Anteil der injizierten Dosis pro Gramm Gewebe (%ID/g)
in den einzelnen Organen sowie im Tumor bestimmt.
Szintigraphiestudien mit 123I-C215 und 123I-HK-8 ergaben ebenfalls
Aufschlüsse über die systemische Verteilung der Radioimmunkonjugate
(RIK). Zudem wurde die therapeutische Wirksamkeit von 131I-C215
untersucht. Hierzu wurden den xenotransplantierten Mäusen 25, 15
oder 5 MBq des RIK systemisch verabreicht. Die Kontrollgruppen
erhielten entweder den unmarkierte Antikörper oder sterile
Kochsalzlösung. In den Untersuchungen zur Biodistribution und in
der Szintigraphie ließ sich eine spezifische Anreicherung der
markierten Antikörper im Tumor nachweisen. Die erreichten
Tumor/Nicht-Tumor- (T/NT-) Verhältnisse waren bei Vergleich beider
RIK ähnlich. Durch Anstieg der T/NT-Verhältnisse nahezu aller
Proben, konnte in beiden Fällen eine stetige Zunahme der
RIK-Anreicherung im Tumor nachgewiesen werden. Das
Nicht-Blut/Blut-Verhältnis zeigte ebenfalls sowohl für 131I-CK8 als
auch 131I-C215 eine spezifische Anreicherung im Tumor. Das Problem
eines relativ hohen Anteils beider RIK in Milz und Leber konnte
durch zusätzliche Applikation von unspezifischem CD20-IgG2a
verhindert werden, da dieser Effekt unter anderem auf einen Mangel
an endogenem IgG2a in SCID-Mäusen zurückzuführen ist. In der
Therapiestudie zeigten die Mäuse, denen 15 MBq injiziert worden
waren, 24 Tage p.i. ein im Vergleich zum Applikationszeitpunkt
relatives Tumorvolumen von 0,38. Bei den Mäusen, die 25 MBq
erhalten hatten war an Tag 17 p.i. ein relatives Tumorvolumen von
0,56 zu verzeichnen. Es war also zu einer deutlichen Reduktion des
Tumorvolumens um 44 bzw. 62 Prozent gekommen. Dies konnte jedoch
nur auf Kosten einer hohen Toxizität erreicht werden. In der
Therapiegruppe, die 5 MBq erhalten hatte und in den beiden
Kontrollgruppen (NaCl oder unmarkierter Antikörper) war kein
antitumoraler Effekt festzustellen. Hier zeigte sich
erwartungsgemäß ein exponentielles Tumorwachstum. Die vorliegenden
Ergebnisse lassen darauf schließen, dass Antikörper gegen EpCAM gut
geeignet sind für eine radioimmuntherapeutische Behandlung von
HNSCC, da die applizierten Antikörper in ausreichender Menge ihr
Target, d. h. die Tumorzellen erreichten. Allerdings erwiesen sich
die gewählten Dosierungen von 15 und 25 MBq 131I-C215 bei
tumortragenden Mäusen als radiotoxisch.