Prämature Pubarche - ACTH-Test und Mutationsanalyse des 21-Hydroxylasegens

Bei 28 Patienten mit Prämaturer Pubarche wurde untersucht, ob eine
Heterozygotie für 21-Hydroxylase-Mangel als Ursache des
symptomatischen Hyperandrogenismus vorläge. Eine Heterozygotie
wurde einerseits nach Knorr et al. angenommen, wenn der
17-OHP-Spiegel 60 min. nach ACTH-Stimulation 260 ng/dl überstieg,
was bei neun Patienten (32%) der Fall war. Andererseits wurde
mittels Sequenzierung des CYP21-Gens überprüft, ob bei diesen
Patienten tatsächlich Mutationen nachweisbar wären. Bei keinem der
neun Patienten mit pathologischem ACTH-Test konnte eine Mutation
gefunden werden. Der ACTH-Test ist demnach bei Patienten mit
Prämaturer Pubarche ungeeignet, eine Heterozygotie für
CYP21-Mutationen nachzuweisen. Bei einem unserer Patientinnen mit
normalem ACTH-Test wurde eine CYP21-Mutation nachgewiesen, was im
Rahmen der Heterozygotenhäufigkeit in der Normalbevölkerung liegt.
Daher ist eine Heterozygotie für 21-Hydroxylase-Mangel entgegen der
bisherigen Meinung keine häufige Ursache der Prämaturen Pubarche.
Somit ist eine Dysregulation des P450c17-Enzyms wahrscheinlicher,
was einer zukünftigen genaueren Untersuchung bedarf. Ein ACTH-Test
ist bei Patienten mit atypischer Prämaturer Pubarche allerdings
unbedingt notwendig, um ein homozygotes nicht-klassisches oder
Late-onset-AGS auszuschliessen. Unsere Patienten mit erhöhtem
17-OHP-Anstieg unterschieden sich von den anderen durch häufigere
begleitend zur Pubesbehaarung aufgetretene Axillarbehaarung,
niedrigere Körperhöhe, einen höheren diastolischen Blutdruck, einen
erhöhten Leptin-Spiegel und einen durchschnittlich niedrigeren
Cortisol-Spiegel. Der basale 17-OHP-Spiegel war bei diesen
Patienten allerdings normal, erst nach ACTH-Stimulation fiel das
erhöhte 17-OHP auf. Dies rechtfertigt aber nicht die Durchführung
eines ACTH-Tests bei Patienten mit typischer Prämaturer Pubarche.
Vielmehr ist bei der Untersuchung der Patienten mit Prämaturer
Pubarche auf die genannten klinischen Auffälligkeiten zu achten.
Insgesamt konnte bei unseren Patienten im Gegensatz zu anderen
Studien kein erhöhter BMI und auch keine Erniedrigung des
Geburtsgewichts festgestellt werden. Häufig wurde ein
fortgeschrittenes Knochenalter festgestellt, was aber aufgrund des
gleichzeitig bestehenden Wachstumsvorsprungs nicht zu einer
Beeinträchtigung der Endlänge führt. Ausserdem konnte eine erhöhte
trabekuläre Knochendichte nachgewiesen werden. Der schon von
anderen Autoren beschriebene Hyperandrogenismus mit seinen
Folgeerscheinungen war auch bei unseren Patienten nachweisbar: bei
50% bestanden basal erhöhte Androstendion-Spiegel, 14% wiesen eine
Hypertrichose, 39% Akne in verschiedenen Schweregraden auf. Auch
metabolische Auffälligkeiten von Patienten mit Prämaturer Pubarche
bestätigten sich in unserem Kollektiv: 21% zeigten einen erhöhten
Gesamtcholesterin-Spiegel, 30% eine pathologische
Glucose/Insulin-Ratio als Hinweis auf eine Insulinresistenz. Wir
konnten ausserdem erstmals einen insgesamt erhöhten systolischen
Blutdruck bei Patienten mit Prämaturer Pubarche messen. Ich
empfehle daher eine konsequente und regelmässige Nachuntersuchung
von Patienten mit Prämaturer Pubarche über die Pubertät hinaus mit
besonderer Beachtung klinischer Zeichen des Hyperandrogenismus wie
Akne und Hirsutismus, unter Einschluss von Blutdruckmessung und
Bestimmung von Cholesterin und Glucose/Insulin-Ratio zur
Stoffwechselüberwachung und frühzeitigen Einschätzung des
kardiovaskulären Risikoprofils. Eine Sonographie der Ovarien sollte
bei allen Patientinnen aufgrund des durch Hyperandrogenismus und
Insulinresistenz erhöhten Risikos eines PCOS zusätzlich in
regelmässigen Abständen erfolgen.