Untersuchungen zur Rolle des Prion-Gens bei der molekularen Pathogenese der sporadischen Einschlusskörpermyositis

Die sporadische Einschlusskörpermyositis (s-IBM) ist eine chronisch
progressive, entzündliche Muskelerkrankung. Die Pathogenese der
s-IBM ist unklar, es werden verschiedenste Mechanismen diskutiert.
Die in dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen zur Sequenz des
Prion-Gens bei Patienten mit s-IBM stellen in diesem Zusammenhang
einen wichtigen Beitrag zur Klärung der Pathogenese der Erkrankung
dar. Es wurden bei 35 s-IBM Patienten die Zygotie am Kodon 129 des
Prion-Gens und die Sequenz des Prion- und des aB-Crystallin-Gens
untersucht. Dabei fand sich eine signifikante Häufung der
Methionin/ Methionin-Homozygotie bei s-IBM-Patienten im Gegensatz
zum deutlichen Überwiegen der Methionin/Valin-Heterozygotie bei der
gesunden Kontrollpopulation. Außerdem wurde in dieser Arbeit bei
einem s-IBM-Patienten eine bis dahin noch nicht beschriebene
Mutation H140R im Prion-Gen gefunden. Der Bereich dieses
Aminosäureaustausches liegt in einer bei Säugetieren
hochkonservierten Region und ist möglicherweise nicht neutral in
Bezug auf die Funktion des Prion-Proteins. Die Funktion des
aB-Crystallins als Chaperon, welches neben der korrekten
Proteinfaltung möglicherweise auch die Umfaltung von Proteinen in
pathologische Formen wie z.B. in PrPsc katalysiert, macht dieses
Protein interessant im Hinblick auf die Funktion des
Prion-Proteins.In der Mutationsanalyse im Rahmen dieser Arbeit
wurden sieben Patienten auf Mutationen im gesamten
aB-Crystallin-Gen und insgesamt 24 Patienten auf
Sequenzabweichungen im dritten Exon untersucht. Es stellte sich
heraus, dass es bis auf einen schon bekannten Polymorphismus
(A117A) keine weiteren Abweichungen von der Wildtypsequenz gab.
Lediglich bei einem Patienten fand sich der A117A-Polymorphismus
ohne konsekutiven Aminosäureaustausch.