Inkohaerente Lichtsysteme für die Fluoreszenzdiagnostik und die Photodynamische Therapie

Die endoskopische Fluoreszenzdiagnostik (FD) hat sich in den
letzten Jahren zu einer vielversprechenden Alternative und
Ergänzung bei der Erkennung und Behandlungunterstützung
neoplastischer Veränderungen entwickelt. Die derzeit auf dem Markt
verfügbaren Systeme zur endoskopischen FD besitzen jedoch noch
Optimierungspotentiale, welche die klinische Durchführung der
Methode weiter verbessern könnten. Ausgehend von einer
Fluoreszenzanregungslichtquelle für den sichtbaren Bereich
(D-light-System) ist daher ein System zur Ultraviolett
(UV)-Anregung konzipiert und entwickelt worden, mit dem
entscheidende Verbesserungen erzielt werden konnten. Dieses
inkohärente UV-Lichtsystem beinhaltet ein optimiertes
Kondensorsystems, das aus einem speziellen Filtersatz sowie einer
neuen leistungsstarken UV-A emittierenden Lampe besteht. Die hohe
Ausgangsleistung des UV-Lichtsystems resultiert in einer
effizienten Anregung des Photosensibilisa-tors (PS) und führt somit
zu einer optimalen Fluoreszenzdarstellung des Tumorgewebes.
Komplettiert wird das UV-Lichtsystem durch ein spezielles Endoskop
mit einem UV-transmittierenden Lichtzuführungssystem. Eine
Risikobetrachtung ergab, dass unter der Berücksichtigung der
geltenden Grenzwerte keine schädigende Wirkung für den Patienten
durch die mit dem UV-Lichtsystem erzeugte Strahlung, bei einer
Systemkonfiguration mit maximaler Lichttransmission, auftritt. Die
klinisch relevanten Untersuchungsergebnisse wurden an einem
Gewebephantom, in vitro an Glioblastomgewebeproben und in vivo am
Tier sowie in vivo in der menschlichen Mundhöhle und Harnblase
erzielt. Für eine quantitative Beurteilung des UV-Lichtsystems
erfolgte der Vergleich mit dem etablierten D-light-System. Das
sichtbare blaue Anregungslicht des D-light-Systems induziert auf
feuchten Gewebeoberflächen störende Reflexionen, die eine
Beurteilung des zu betrachtenden Areals maßgeblich erschweren
können. Besonders gravierend wirkt sich dieser Nachteil bei der
Visualisierung von Hirntumoren wie dem Glioblastom aus. Unter
Verwendung des UV-Lichtsystems konnte erstmalig die reflexfreie
Darstellung der 5-Aminolävulinsäure (5-ALS)-induzierten
Protoporphyrin IX (PPIX)-Fluoreszenz in Glioblastomgewebe und der
Hypericin (HYP)-induzierten Fluoreszenz in der Mundhöhle erfolgen.
Eine weitere Besonderheit des UV-Lichtsystems liegt in der
speziellen Art der Farbkontrastbildgebung der Fluoreszenz. Das
UV-Lichtsystem erzeugt die gewebeeigene Fluoreszenz
(Autofluoreszenz) im blauen und grünen Wellenlängenbereich mit
deutlich höherer Effizienz als das D-Light-System. Im Gegensatz zum
D-light-System, das eine vom rückgestreuten blauen Anregungslicht
(Remission) dominierte Darstellung aufweist, tritt bei der Anregung
durch UV-Licht keine Remission im sichtbaren Bereich auf. Daher
basiert die Bilddarstellung bei der UV-Anregung auf der Erzeugung
der Fluoreszenz im blauen, grünen und roten Wellenlängenbereich.
Somit wird durch das UV-Anregungslicht eine Gewebedarstellung
erreicht, die in der Farbgebung an ein Weißlichtbild erinnert und
auch eine vergleichbare strukturelle Detailinformation liefert.
Beide in dieser Arbeit untersuchten PS sind durch UV-Licht anregbar
und führen zu einer kontrastreichen RotfluoreszenzDarstellung von
Arealen, die diese PS selektiv eingelagert haben. Erstmalig wurde
durch das UV-Lichtsystem im Tierversuch die spezifische
Anreicherung von HYP im Glioblastomgewebe visualisiert bzw.
bildgebend nachgewiesen. Die Verwendung des neuartigen
UV-Lichtsystems in der Neurochirurgie hat signifikante
Verbesserungen im Vergleich zu den derzeit auf dem Markt
verfügbaren Systemen aufgezeigt und lässt somit auf einen
zukünftigen klinischen Einsatz erwarten. Die klinische Praxis hat
gezeigt, dass eine erfolgreiche Behandlung des oberflächlichen
Harnblasenkarzinoms eine integrale Therapie der gesamten
Harnblasenschleimhaut erfordert. Bei Patienten, bei denen alle
konventionellen Verfahren einschließlich intravesikaler
Chemotherapie und Immuntherapie mittels Bacillus Calmette-Guérin
versagt haben, besteht in der Regel die Indikation zur radikalen,
operativen Entfernung der Harnblase. Wird jedoch dieser Eingriff
vom Patienten verweigert oder kann wegen schwerer internistische
Begleiterkran-kungen keine offene Operation durchgeführt werden, so
bietet derzeit die integrale Photodynamische Therapie (PDT) des
oberflächlichen Harnblasenkarzinoms mittels der 5-ALS eine
vielversprechende Alternative. Für dieses Verfahren wurde eine
inkohärente Lichtquelle (T-light) auf der Basis einer
Hochleistungs-Xenon-Kurzbogenlampe entwickelt und aufgebaut. Das
Licht dieser Lampe wird über einen speziellen Einkoppelmechanismus
auf die Eingangsfläche eines Quarzglaslichtleiters fokussiert und
durch diesen übertragen. Am distalen Ende des Lichtleiters befindet
sich ein zylinderförmiger Lichtapplikator aus Silikon, der mit
Streupartikeln durchsetzt ist und so eine homogene Ausleuchtung der
Harnblase gewährleistet. Lichtleiter und Lichtapplikator sind
integrale Bestandteile eines eigens angepassten, flexiblen
PDT-Applikationskatheters. Eine Kernkomponente der Entwicklung
stellt der spezielle Einkoppelmechanismus dar, der die folgenden
Funktionen aufweist. Eine manuelle Justage mit einer hohen
Genauigkeit (1/100 mm) in allen drei Raumachsen gewährleistet eine
effiziente Einkopplung des von der Xenon-Kurzbogenlampe erzeugten
Lichts in die Quarzglasfaser. Licht, welches nicht in den
Lichtleiter eingekoppelt werden kann, wird über spezielle
Keramikelemente absorbiert. Die Wärmeabfuhr erfolgt über ein
angepasstes Kühlsystem. Der Einsatz des inkohärenten PDT-Systems
ermöglicht im Gegensatz zu kohärenten Lasersystemen die
gleichzeitige Anregung aller Absorptionsbanden des PS PPIX. Die
breitbandige Anregung bei der 5-ALS-PDT kann außerdem zu einem
verstärkten Therapieeffekt bedingt durch zusätzlich entstehende
Photoprodukte führen. Einige dieser Photoprodukte stellen selbst
sehr effektive PS mit unterschiedlichen Absorptionsbanden dar. Im
Rahmen einer klinischen Pilotstudie mit 12 Patienten bewies das
T-light-System, dokumentiert durch histomorphologische und
elektronenmikroskopische Untersuchungen sowie klinische
Kurzzeitbeobachtungen, seine Effektivität in erster Linie bei der
selektiven Zerstörung hochmaligner, flacher urothelialer
Neoplasien, wie dem CIS ohne Schädigung des Normalurothels, der
stromalen oder muskulären Schichten der Harnblase. Im Frühjahr 2005
soll mit dem T-light-System eine Studie starten, die in Verbindung
mit der Substanz Hexvix die Sicherheit und Effektivität dieses
neuen Verfahrens bei der Behandlung des oberflächlichen
Harnblasenkarzinoms bestätigen soll. Nach positivem Verlauf der
Studie soll das T-light-System produziert und auf breiter Basis
klinisch eingesetzt werden.