Zur Pathogenität von Pseudomonas aeruginosa bei pulmonaler Infektion bei Mukoviszidose

Pseudomonas aeruginosa ist ein bedeutender Erreger nosokomialer
Infektionen. Besondere Bedeutung erlangt es im Krankheitsverlauf
der Cystischen Fibrose. Hier und bei anderen Erkrankungen kann die
Expression verschiedener Virulenzfaktoren zu schweren Verläufen
führen. Ein Typ-III-Sekretions-positiver Phänotyp, das heißt der
Besitz des ExoS-Regulons, ist dabei von prognostischem Wert
hinsichtlich Gewebszerstörung, Krankheitsverlauf und Überleben.
Bisher ist jedoch wenig über die Regulation des ExoS-Regulon
bekannt. Sinnvoll erscheint eine gegensätzliche Expression mit dem
Typ-II-Sekretionssytem, da hier zahlreiche degradierende Enzyme
sezerniert werden, die auch den Typ-III-Sekretionsapparat
beschädigen könnten, und mit der Biofilmbildung, da für
Typ-III-Sekretion ein direkter Zellkontakt zur Wirtszelle notwendig
ist. Bekannte Regulatoren von Biofilmbildung und Typ-II-Sekretion
sind Quorum Sensing, der Sigmafaktor der Stationären Phase (RpoS)
und der AlgU-Antisigmafaktor MucA für die Alginatsynthese. In der
vorliegenden Arbeit wurden daher ihre Auswirkungen auf die
Typ-III-Sekretion untersucht. Hierbei zeigt sich unter
Stimulationsbedingungen für Typ-III-Sekretion in vitro und durch
Kokulturversuche mit humanen Zellen, daß P. aeruginosa in einem
Biofilm nahezu kein ExoS exprimiert. Im Gegensatz dazu werden im
Überstand dieser Kokultur größere Mengen an Exotoxin S durch
planktonisch wachsende Bakterien erzeugt. Es ließ sich zeigen, daß
das rhl-Quorum-Sensing-System von P. aeruginosa die Expression von
ExoS und ExoU hemmen kann. Ebenso vermindert der Sigmafaktor der
Stationären Phase RpoS die Expression von exoS ebenfalls stark. Die
Mutation des AlgU-Antisigmafaktors MucA führt zu einem Anstieg von
ExoS in der stationären Phase. Ein möglicher Regulationsweg durch
Quorum Sensing besteht in der Aktivierung von ExsD, einem negativen
Regulator des ExoS-Regulons. exsD besitzt in der Promotorregion
eine Sequenz, die einer lux-Box, das heißt einer Bindungsstelle für
die Regulatorproteine (RhlR, LasR) des Quorum Sensing, entspricht.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Typ-III-sezernierten Exotoxine
durch die oben genannten Faktoren reguliert werden können. Dadurch
könnte die Expression des ExoS-Regulons im wesentlichen auf die
exponentielle Phase beschränkt und in der stationären Phase und im
Biofilm gehemmt werden. Zum anderen kann die verstärkte Expression
von Typ-III-sezernierten Exotoxinen bei Mutation des mucA-Genes zur
erhöhten Virulenz von mucoiden Isolaten von P. aeruginosa in vivo
beitragen.