Charakterisierung der durch hydrophobe Gallensäuren induzierten Leberzellschädigung und deren Modulation durch Phosphatidylinositol-3-Kinasen und Sulfasalazin

Hydrophobe Gallensäuren führen in der cholestatischen Leber zu
Zellschädigung und Apoptose. Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel,
weiteren Einblick in die Mechanismen der durch die quantitativ
bedeutendste hydrophobe Gallensäure des Menschen,
Chenodeoxycholsäure, induzierten Leberzellschädigung und deren
Antagonisierung durch endogene und exogene Stimuli zu verschaffen
und somit mögliche Ansatzpunkte neuer Therapiestrategien
chronischer cholestatischer Leberkrankheiten aufzuzeigen. Die
Ergebnisse zeigen, dass das Taurin- und das Glycin-Konjugat der
CDCA in der intakten Leber unterschiedliche Toxizität aufweisen.
Diese Beobachtung ist zumindest teilweise über eine
unterschiedliche Rolle der PI3-Kinasen in der Signalgebung der
beiden Gallensäuren zu erklären. Während TCDCA simultan
PI3-Kinasen-abhängige Überlebenssignale zu aktivieren scheint, die
ihre schädigende Wirkung antagonisieren, scheint GCDCA die
Lipidkinasen an der Vermittlung seiner starken Toxizität über
bislang noch unbekannte Mechanismen zu beteiligen. Die Ergebnisse
des zweiten Teils der Arbeit zeigen, dass Sulfasalazin in vitro und
in der intakten Leber GCDCA-induzierte Apoptose potent hemmen kann.
Mögliche Wirkmechanismen dabei sind eine partielle Reduktion der
Gallensäurenaufnahme und vor allem die Aktivierung intrazellulärer
Überlebenssignale, die u.a. über den Transkriptionsfaktor NF-kB
vermittelt werden könnten. Die neuartigen Beobachtungen der
vorliegenden Arbeit könnten zum Verständnis der komplexen
Signalgebung im Rahmen cholestatischer Leberschädigung und seiner
Antagonisierung beitragen und sind somit von potentieller Bedeutung
für die Entwicklung zukünftiger Therapiestrategien bei
cholestatischen Leberkrankheiten.