Molekulare Diagnostik der Dysferlinopathie

Die Dysferlinopathie ist eine Erkrankung aus dem Formenkreis der
Gliedergürtel-Muskel-dystrophien. Sie wird verursacht durch
autosomal-rezessiv vererbte Mutationen, die drei klinisch
heterogene Phänotypen verursachen können: Die
Gliedergürtel-Muskeldystrophie Typ 2B (LGMD2B), die Miyoshi
Myopathie (MM) und die distale anteriotibiale Myopathie (DMAT).
Betroffen sind initial dementsprechend unterschiedliche
Muskelgruppen. Um ein zuverlässiges Diagnosesystem zu etablieren
und einen Beitrag zur klinischen und therapeutischen Bedeutung der
molekularen Diagnostik sowie zum Verständnis der Pathophysiologie
der Erkrankung zu leisten, wurden 17 Patienten untersucht. Bei
sechs Patienten wurden bei der molekulargenetischen Diagnostik
Mutationen des Dysferlin-Gens gefunden. Diese Ergebnisse wurden mit
den Befunden von klinischen und technischen Untersuchungen sowie
der Proteindiagnostik von Dysferlin und den möglichen
Interaktionspartnern Caveolin-3 und Calpain-3 korreliert. Bei fünf
dieser sechs Patienten konnte die Diagnose einer Dysferlinopathie
gestellt werden, bei zehn Patienten wurde die Erkrankung
ausgeschlossen, in zwei Fällen gelang weder der sichere Ausschluss
noch der Nachweis einer Dysferlinopathie. Hinsichtlich der
Proteininteraktionen des Dysferlin konnte im Rahmen der
durchgeführten Proteindiagnostik ein deutlicher Hinweis für eine
Interaktion mit den Proteinen Caveolin-3 und Calpain-3 erbracht
werden. Welchen genauen Charakter die Interaktion zwischen
Dysferlin und Caveolin-3 und Calpain-3 hat, muss noch weiter
erforscht werden, denn feste "regelhafte" Auswirkungen der hier
gefundenen Dysferlin-Mutationen z.B. auf den Phänotyp der
Erkrankung konnten in dieser Arbeit nicht festgestellt werden. In
diesem Kontext muss auch die Rolle von Mutationen noch weiter
aufgeklärt werden, die in den C2-Domänen zu liegen kommen.
Diesbezüglich können die hier dargestellten Ergebnisse zusammen mit
den Daten zukünftiger Studien zur pathogenetischen Klärung
beitragen. Es konnte die diagnostische Eignung der hier
beschriebenen molekulargenetischen Untersuchung bei dieser
heterogenen Erkrankung gesichert und darüber hinaus ein Beitrag zum
pathophysiologischen Verständnis der Erkrankung hinsichtlich der
Bedeutung der C2-Domänen des Dysferlins und der
Proteininteraktionen geleistet werden. Die Ergebnisse bieten, neben
der Bedeutung für den einzelnen Patienten, eine Grundlage für die
weitere Erforschung der Dysferlinopathie.