Genetic Diversity And Sexual-Dimorphisms Are Important Contributors To The Inflammatory Response Induced By Endotoxin

Das biologische Geschlecht wird als ein Risikofaktor für die
Entstehung und den Verlauf von septischen Zustandsbildern
kontrovers diskutiert. In der hier vorgelegten Arbeit werden die
Einflüsse genetischer Faktoren unter Berücksichtigung des
biologischen Geschlechts und der Wirkung von Sexualsteroiden auf
die entzündliche Antwort in einem Tiermodel untersucht. Hierzu
wurde genotypisch verschieden Mausstämmen (A/J, C57BL6/J, DBA/2J,
BALB/cJ und AKR/J) bakterielles Endotoxin (Lipopolysaccharid, LPS)
intraperitoneal injiziert. Als Ausdruck der entzündlichen Antwort
wurden Plasmaspiegel der Zytokine Tumor Nekrose Faktor alpha
(TNF-a) und Interleukin 10 (IL-10) mittels ELSIA gemessen. Es
zeigten sich deutliche geschlechtsspezifische Unterschiede in der
LPS-induzierten entzündlichen Antwort von C57BL6/J-Mäusen (=B6),
die hormonell bedingt zu sein scheinen. Der Vergleich mit
A/J-Mäusen weist hier jedoch eine unterschiedliche Ausprägung und
somit eine Abhängigkeit von genetischen Faktoren auf. Außerdem
lässt sich die entzündliche Antwort durch Gabe von Sexual-Steroiden
modulieren. Hierzu wurden Mäuse kastriert bzw. ovariektomiert und
vor der Injektion von LPS mit 17-ß-Estrogen oder
5-a-Dihydrotestosteron behandelt. Männliche Tiere reagierten dabei
allerdings deutlich besser auf diese Beeinflussung von außen.
Darüber hinaus sind diese Effekte abhängig von genetischen
Faktoren. Nach Änderung der hormonellen Bedingungen fanden sich bei
den Männchen der einzelnen Stämme deutliche Unterschiede: Während
sich einige Stämme z.T. unbeeinflusst, wie z.B. die IL-10
Plasmaspiegel von DBA/2J und BALB/c Mäusen nach Östrogen-Behandlung
zeigten, fanden sich bei andere Stämme gar gegensätzliche
Antworten, so z.B: die TNF-a Plasmaspiegel von A/J und B6 Mäusen
nach Östrogen-Behandlung. Untersuchungen an der F1-Generation von
A/J und B6 Mäusen zeigten, dass die beobachteten Effekte unabhängig
von den Geschlechtschromosomen oder genetischem Imprinting zu sein
scheinen. Die beobachteten Veränderungen durch hormonelle
Manipulation wurden auch in ihrer Auswirkung auf den Verlauf nach
einer letalen LPS-Injektion untersucht. Da Androgene allgemein als
hauptsächlich verantwortlich für geschlechtsspezifische
Unterschiede der entzündlichen Antwort eingeschätzt werden, wurde
von der Verringerung der systemischen Androgenspiegel ein
Überlebensvorteil erwartet. Um so interessanter war die
Beobachtung, dass diesbezüglich lediglich A/J Mäuse nach
chirurgischer Kastration vor den Auswirkungen von LPS geschützt
waren. Dieser protektive Effekt könnte die Folge von
sexual-steroid-abhängigen Änderungen in der Relation von pro- zu
anti-inflammatorischer Komponente der entzündlichen Antwort sein.
Es ist anzunehmen, dass dieser Schutz nur bei entsprechender
genetischer Konstellation und wahrscheinlich in Abhängigkeit vom
Verletzungsmechanismus zustande kommt. Östrogen-Behandlung von
männlichen A/J and B6 Mäusen brachte kein verbessertes Überleben
nach Endotoxinschock. Die vorgelegten Daten erlauben die
Schlussfolgerung, dass biologisches Geschlecht und individuelle
genetische Ausstattung gemeinsam einen messbaren Einfluss auf die
LPS-induzierte entzündliche Antwort haben. Könnte man diese
Ergebnisse auf Menschen übertragen, so ließe sich hieraus eine
Erklärung für gegensätzliche Beobachtungen bei
geschlechtsspezifischen Unterschieden in klinischen Studien
ableiten. Genetische Marker könnten helfen, die Einflüsse des
biologischen Geschlechts auf die entzündliche Antwort klinisch
besser untersuchen zu können. Die Suche nach solchen Markern sollte
in Zukunft intensiviert werden, da ihnen auch eine große Bedeutung
für das Design von Laborexperimenten und klinischen Studien
zukommt, aus denen sich dann eventuell sogar therapeutische
Ansätzen zur Milderung der sekundären Effekte von Verletzungen
ableiten lassen.