Die Kinetik des heteromeren 5-HT3-Rezeptors: Untersuchungen mit Patch-Clamp-Technik und Computersimulationen

Der 5-HT3-Rezeptor gewinnt zunehmend pharmakologische Bedeutung,
z.B. hinsichtlich der Wirkmechanismen von Antidepressiva. Diese
wirken u.a. als 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten oder hemmen die
präsynaptische Serotonin-Wiederaufnahme. Darüber hinaus werden
5-HT3-Antagonisten in der Therapie des Zytostatika-induzierten
Erbrechens eingesetzt. 5-HT3-Rezeptoren haben auch eine Bedeutung
im Schmerzgeschehen. Die Beurteilung der Interaktion eines
Pharmakons mit einem Rezeptor-gekoppelten Ionenkanal erfordert die
Kenntnis über die Rezeptorkinetik. Deshalb untersuchten wir die
Aktivierung- und Deaktivierungskinetik des heteromeren
5-HT3-Rezeptors. Der in HEK 293-Zellen exprimierte 5-HT3AB-Rezeptor
diente als Modell für den nativen Rezeptor. Anhand der
Rezeptor-vermittelten Antworten ermittelten wir die Aktivierungs-
und Deaktivierungskinetik des 5-HT3AB-Rezeptors. Zu deren
Beschreibung erstellten wir ein Reaktionsschema. Dieses
verdeutlicht insbesondere die Unterschiede zwischen dem homomeren
5-HT3A-Rezeptor und dem heteromeren 5-HT3AB-Rezeptor. Beim
5-HT3AB-Rezeptor erfolgt die Desensitisierung als „klassische“
Desensitisierung, beim homomeren 5-HT3A-Rezeptor durch einen
Offen-Kanal-Block. Darüber hinaus sind 5-HT3A-Rezeptoren und
5-HT3AB-Rezeptoren unterschiedlich sensitiv für den Agonisten 5-HT
und zeigen eine unterschiedliche Resensitisierungszeit. Der
5-HT3-Rezeptor-spezifische Agonist mCPBG bewirkt hingegen bei
5-HT3A- und 5-HT3AB-Rezeptoren einen Offen-Kanal-Block. Dies
bedeutet, dass der Desensitisierungs-Mechanismus nicht nur von der
Quartärstruktur des Rezeptors, sondern auch vom Agonisten bestimmt
wird. Funktionelle Unterschiede zwischen heterolog exprimierten und
nativen 5-HT3-Rezeptoren konnten lange nicht erklärt werden und man
machte unbekannte zelluläre Faktoren dafür verantwortlich (van
Hooft et al., 1997). Erst die Entdeckung der
5-HT3B-Rezeptoruntereinheit (Davies et al., 1999) legte nahe, dass
der native 5-HT3-Rezeptor ein Heteromer aus 5-HT3A- und
5-HT3B-Untereinheiten ist. Man nimmt auch an, dass sowohl homomere
als auch heteromere 5-HT3-Rezeptoren in sensorischen Neuronen
exprimiert werden (Morales et al., 2001). Dadurch gewinnen die in
der vorliegenden Arbeit beschriebenen unterschiedlichen
Eigenschaften homomerer und heteromerer Rezeptoren zusätzlich an
Bedeutung. Zudem könnten unsere Ergebnisse dazu beitragen,
Interaktionen zwischen Pharmaka und dem 5-HT3-Rezeptor besser zu
verstehen.