Wirkung der spezifischen Phosphodiesterase-Inhibitoren Roflumilast und Pumafentrine im Mausmodell der Dextran-Sodium-Sulfat-induzierten Kolitis
Beschreibung
vor 20 Jahren
Die Suppression von Tumor-Nekrose-Faktor-a durch die spezifische
Hemmung der Phosphodiesterase konnte bisher sowohl in vitro als
auch in verschiedenen Tiermodellen für chronisch entzündliche
Erkrankungen gezeigt werden (Torphy 1998; Schudt et al. 1999;
Bundschuh et. al. 2001; Hatzelmann und Schudt 2001). In der
vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung des spezifischen
Phosphodiesterase Typ 4-Inhibitors Roflumilast und des
dualselektiven Phosphodiesterase Typ 3/4-Inhibitors Pumafentrine im
Mausmodell der Dextran-Sodium-Sulfat induzierten Kolitis getestet.
Hierbei handelt es sich nach unserer Kenntnis um die erste Prüfung
dieser Substanzen in diesem Tiermodell und um die erste
Untersuchung eines Phosphodiesterase Typ 3/4-Inhibitors in einem
Kolitismodell überhaupt. Die Kolitis wurde durch orale Gabe von
Dextran-Sodium-Sulfat im Trinkwasser über 11 Tage induziert. Die
Entzündung des Kolons war mit geringer Variation gut
reproduzierbar. Die Phosphodiesterase-Inhibitoren wurden mit Beginn
der Dextran-Sodium-Sulfat-Gabe einmal täglich p. o. über den
gesamten Versuchs-verlauf appliziert. 109 weibliche Balb/c Mäuse
wurden in den Versuchsreihen eingesetzt. Roflumilast zeigte eine
dosisabhängige Wirksamkeit. Die 5 mg/kg KG Dosis zeigte einen
deutlichen therapeutischen Effekt auf den klinischen Verlauf, die
Kolonlänge, die Produktion von Tumor-Nekrose-Faktor-a im Kolon
sowie das Milzgewicht. Diese Verbesserung korrelierte mit einer
geringeren Ausprägung der histopathologischen Veränderungen im
Kolon. Bei der 1 mg/kg KG Dosis wurden nur der klinische Score, die
Kolonlänge und das Milzgewicht signifikant verbessert. Pumafentrine
bewirkte in der mittleren eingesetzten Dosierung (5 mg/kg KG) eine
Besserung des klinischen Scores, der Kolonlänge und der
Tumor-Nekrose-Faktor-a-Produktion im Kolongewebe. Es konnte keine
Beeinflussung der systemischen Entzündungsreaktion anhand einer
Verringerung des Milzgewichtes beobachtet werden, jedoch zeigte
sich bei ex vivo stimulierten Splenozyten eine signifikant
geringere Aktivierbarkeit und Zytokinsynthese. Die 20 mg/kg KG
Dosis verbesserte als einzigen Endpunkt die
Tumor-Nekrose-Faktor-a-Produktion im Kolon, während die 1,5 mg/kg
KG Dosis in keinem der untersuchten Parameter zu einer
signifikanten Wirksamkeit führte. Die Ergebnisse dieser Arbeit
zeigen, dass die Phosphodiesterase-Inhibitoren Roflumilast und
Pumafentrine dosisabhängig zu einer Verbesserung der
Dextran-Sodium-Sulfat-induzierten Kolitis - als einem Modell für
chronisch entzündliche Darmerkrankungen - führen. Die spezifische
Hemmung der Phosphodiesterase Typ 4 und die duale Hemmung der
Phosphodiesterase Typ 3/4 stellen deshalb viel versprechende
Ansätze in der Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
dar. Beide Substanzen befinden sich in fortgeschrittenen klinischen
Studien für die chronisch obstruktive Lungenerkrankung und für
Asthma bronchiale. Deshalb sollten diese Präparate in anderen
Tiermodellen für chronisch entzündliche Darmerkrankungen oder
klinischen Studien weiter untersucht werden.
Hemmung der Phosphodiesterase konnte bisher sowohl in vitro als
auch in verschiedenen Tiermodellen für chronisch entzündliche
Erkrankungen gezeigt werden (Torphy 1998; Schudt et al. 1999;
Bundschuh et. al. 2001; Hatzelmann und Schudt 2001). In der
vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung des spezifischen
Phosphodiesterase Typ 4-Inhibitors Roflumilast und des
dualselektiven Phosphodiesterase Typ 3/4-Inhibitors Pumafentrine im
Mausmodell der Dextran-Sodium-Sulfat induzierten Kolitis getestet.
Hierbei handelt es sich nach unserer Kenntnis um die erste Prüfung
dieser Substanzen in diesem Tiermodell und um die erste
Untersuchung eines Phosphodiesterase Typ 3/4-Inhibitors in einem
Kolitismodell überhaupt. Die Kolitis wurde durch orale Gabe von
Dextran-Sodium-Sulfat im Trinkwasser über 11 Tage induziert. Die
Entzündung des Kolons war mit geringer Variation gut
reproduzierbar. Die Phosphodiesterase-Inhibitoren wurden mit Beginn
der Dextran-Sodium-Sulfat-Gabe einmal täglich p. o. über den
gesamten Versuchs-verlauf appliziert. 109 weibliche Balb/c Mäuse
wurden in den Versuchsreihen eingesetzt. Roflumilast zeigte eine
dosisabhängige Wirksamkeit. Die 5 mg/kg KG Dosis zeigte einen
deutlichen therapeutischen Effekt auf den klinischen Verlauf, die
Kolonlänge, die Produktion von Tumor-Nekrose-Faktor-a im Kolon
sowie das Milzgewicht. Diese Verbesserung korrelierte mit einer
geringeren Ausprägung der histopathologischen Veränderungen im
Kolon. Bei der 1 mg/kg KG Dosis wurden nur der klinische Score, die
Kolonlänge und das Milzgewicht signifikant verbessert. Pumafentrine
bewirkte in der mittleren eingesetzten Dosierung (5 mg/kg KG) eine
Besserung des klinischen Scores, der Kolonlänge und der
Tumor-Nekrose-Faktor-a-Produktion im Kolongewebe. Es konnte keine
Beeinflussung der systemischen Entzündungsreaktion anhand einer
Verringerung des Milzgewichtes beobachtet werden, jedoch zeigte
sich bei ex vivo stimulierten Splenozyten eine signifikant
geringere Aktivierbarkeit und Zytokinsynthese. Die 20 mg/kg KG
Dosis verbesserte als einzigen Endpunkt die
Tumor-Nekrose-Faktor-a-Produktion im Kolon, während die 1,5 mg/kg
KG Dosis in keinem der untersuchten Parameter zu einer
signifikanten Wirksamkeit führte. Die Ergebnisse dieser Arbeit
zeigen, dass die Phosphodiesterase-Inhibitoren Roflumilast und
Pumafentrine dosisabhängig zu einer Verbesserung der
Dextran-Sodium-Sulfat-induzierten Kolitis - als einem Modell für
chronisch entzündliche Darmerkrankungen - führen. Die spezifische
Hemmung der Phosphodiesterase Typ 4 und die duale Hemmung der
Phosphodiesterase Typ 3/4 stellen deshalb viel versprechende
Ansätze in der Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
dar. Beide Substanzen befinden sich in fortgeschrittenen klinischen
Studien für die chronisch obstruktive Lungenerkrankung und für
Asthma bronchiale. Deshalb sollten diese Präparate in anderen
Tiermodellen für chronisch entzündliche Darmerkrankungen oder
klinischen Studien weiter untersucht werden.
Weitere Episoden
In Podcasts werben
Kommentare (0)