Regulation von Adhäsionsmolekülen und Chemokinen und deren Bedeutung für die entzündliche Monozytenrekrutierung

Die Infiltration mit leukozytären Zellen spielt eine entscheidende
Rolle in der Pathogenese glomerulärer Erkrankungen der Niere und
wird durch sequentielle und sich überschneidende Interaktionen
verschiedener Signalmoleküle gesteuert. In dieser Arbeit wurde die
Adhäsionsmolekül- und Chemokinexpression von Mesangialzellen (MC)
und glomerulären Endothelzellen (GEC untersucht) und deren
Regulation durch verschiedene NF-kappaB Inhibitoren bestimmt. Die
Zytokinstimulation der MC mit TNF-alpha induzierte die
Transkription und Proteinexpression der Adhäsionsmoleküle ICAM-1
und VCAM-1 sowie der Chemokine GRO-alpha, IL-8, MCP-1, aber nicht
Fractalkine. GRO-alpha und IL-8 wurden auf der MC Oberfläche über
Heparanproteoglykane immobilisiert, MCP-1 und auch IL-8 als
lösliche Moleküle sezerniert. Fractalkine hingegen war nur
geringfügig induzierbar konstitutiv auf der MC Oberfläche
exprimiert. Diese Induktion der Adhäsionsmoleküle und Chemokine
durch Zytokinstimulation der MC war assoziiert mit einer vermehrten
Monozytenadhäsion und Transmigration. Dabei vermittelte ICAM-1 und
VCAM-1, der GRO-alpha Rezeptor CXCR2 und in geringerem Maße auch
Fractalkine den festen monozytären Arrest, während der MCP-1
Rezeptor CCR2 die transendotheliale Chemotaxis von Monozyten auf
aktivierte MC zu steuerte. Die transkriptionelle Hochregulation der
untersuchten Moleküle wurde über eine Inhibition der IkappaB-alpha
Degradation durch den Proteaseninhibitor TLCK, den
Proteosomeninhibitor MG132 und durch die adenovirale IkappaB-alpha
Überexpression gehemmt. Dies war assoziiert mit der Inhibition der
monozytären Adhäsion auf aktivierten MC sowie der
transendothelialen Migration auf stimulierte MC zu. Im Gegensatz zu
MC wurde Fractalkine auf mRNA wie Proteinebene in transformierten
GEC deutlich induziert, und sowohl CXCR2 also auch CX3CR
vermittelten den Monozytenarrest auf aktivierten GEC unter
Flussbedingungen. Die Relevanz dieser Ergebnisse konnte in einem
akzelerierten Glomerulonephritis-Modell an der Ratte bestätigt
werden, in dem die Blockade von CCR2 deutlich, und die Blockade von
CXCR2 fast komplett die akute glomeruläre Makrophagenrekrutierung
inhibierte. Dies unterstreicht die Bedeutung von CXCR2 für die
Makrophageninfiltration in den frühen Phasen der NTN.
Zusammenfassend erschließt sich ein mehrstufiges Modell, das die
inflammatorische Monozytenrekrutierung durch funktionell
spezialisierte Adhäsionsmoleküle und Chemokine zeigt.