Weitere Aufklärung komplex aberranter Karyotypen bei der akuten myeloischen Leukämie mittels Comparativer Genomischer Hybridisierung

10-15% der de novo akuten myeloischen Leukämie (AML) zeigen einen
komplex aberranten Karyotyp, der definitionsgemäß mindesten 3
numerische und/oder strukturelle Veränderungen pro Karyotyp
beinhaltet. Patienten mit diesem Karyotyp weisen eine besonders
ungünstige Prognose auf. Über die Pathogenese bei dieser Subgruppe
ist bisher nur wenig bekannt. Ziel dieser Studie war das
Aberrationsmuster bei der AML mit komplex aberranten Karyotyp
detaillierter zu charakterisieren. Hierzu wurden 44 AML-Patienten,
die in der Routinediagnostik nach der klassischen Zytogenetik
(G-Banden Analyse), der Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH)
und der 24-Farben-FISH (M-FISH) einen komplex aberranten Karyotyp
zeigten, zusätzlich mit der Comparativen Genomischen Hybridisierung
(CGH) untersucht. Diese auf der in situ Hybridisierung basierende
Methode ermöglicht es, einen Überblick über Verluste und
Vermehrungen des genetischen Materials in einem Versuchsansatz zu
erhalten und diese den einzelnen Chromosomen auf Bandenebene zu
zuordnen. Die im Rahmen dieser Arbeit erhobenen Daten zeigen, dass
bei der AML mit komplex aberranten Karyotyp besonders Verluste, die
durch strukturelle Aberrationen entstanden, häufiger auftreten wie
Zugewinne von genetischem Material. Deletionen lagen besonders
häufig in den Bereichen 5q (91%), 7q (59%) und 17p (61%), während
nur 2% der Patienten keine Veränderung in mindestens einer dieser
drei Regionen zeigte. Weiterhin konnten Verluste den Chromsomen
12p, 13q, 16q, 18q zugeordnet werden. Zugewinne lagen besonders in
den Chromosomen 8q und 11q. Mit CGH war es zusätzlich möglich bei 6
Patienten Amplifikationen in 11q zu detektieren. Das
Aberrationsmuster der AML mit komplex aberrantem Karyotyp konnte
mittels CGH genauer beschrieben werden. Die erhobenen Daten lassen
eine genauere Definition der AML mit komplex aberranten Karyotyp
als eigene Entität sinnvoll erscheinen. Diese beinhaltet das Fehlen
einer spezifischen, primär balancierte Aberration, das Vorkommen
von mindesten 5 Aberrationen pro Karyotyp und das Vorhandensein
einer Deletion in mindestens einer der chromosomalen Banden 5q31,
7q31 und 17p13. Insgesamt konnten Verluste 7 bestimmten
Chromosomenbereichen und Zugewinne 2 bestimmten Chromosomenregionen
genauer zugeordnet werden. Diese Eingrenzung der involvierten
Chromosomenbereiche bei dieser AML-Subgruppe dient der Suche nach
relevanten Tumorsuppressor- und Onkogenen. Als weiterer
Pathomechanismus scheint der Gendosiseffekt eine besondere Rolle
bei der AML mit komplex aberranten Karyotyp zu spielen, da
Amplifikationen nur in dieser Subgruppe nachgewiesen wurden.
Insgesamt scheint besonders die Komplexität unterschiedlicher
Rearrangements und weniger eine spezifische Aberration für die so
ungünstige Prognose verantwortlich zu sein.