Molekulare Marker zur Resistenzdiagnostik und Charakterisierung der Parasiten-Wirts-Interaktion am Beispiel von importierten Plasmodium falciparum Infektionen in Europa

Die Malaria bleibt auf Grund ihrer geographischen Verbreitung und
durch schätzungsweise 500 Millionen Neuerkrankungen pro Jahr eine
der häufigsten Infektionskrankheiten. Sie gehört global gesehen zu
den Krankheiten, die u.a. am stärksten die Gesundheitssysteme, die
Wirtschaft und nicht zuletzt den betroffenen Patienten selbst
beeinflussen. In Hochendemiegebieten verursacht die Malaria
jährlich einen enormen Verlust an Wirtschaftskraft und fordert eine
große Anzahl an Menschenleben. Die häufigste und oftmals potentiell
lebensbedrohlich verlaufende Malaria tropica, verursacht durch
Plasmodium falciparum, ist in vielen Ländern der Tropen, nicht
zuletzt auf Grund des wachsenden Resistenzpotentials der Erreger zu
einer großen und zunehmend schwer kontrollierbaren Bedrohung
geworden. Auch durch nach Europa importierte Fälle, kommt es immer
wieder zu diagnostischen und therapeutischen Problemen. Bedingt
durch den wachsenden Tourismus ist die Zahl der nach Deutschland
und andere europäische Länder eingeschleppten Malariainfektionen in
den letzten Jahrzehnten erheblich angestiegen. Bei der Auswertung
der vorliegenden Daten und Blutproben von 574 Patienten wurden die
afrikanischen Länder südlich der Sahara als Hauptinfektionsgebiete
identifiziert. In 92,2% der Fälle konnte eine Infektion mit einem
Plasmodium falciparum Stamm, einem Land in Zentralafrika,
Ostafrika, Südafrika oder Westafrika zugeordnet werden. Weitere
Ziele der Arbeit waren die Verteilung und Prävalenz
unterschiedlicher, pathogenetisch und immunologisch bedeutsamer
Plasmodium falciparum Proteine an Hand von importierten Infektionen
nach Europa zu bestimmen. Ebenso sollte die Verbreitung und
Prävalenz von diversen mit Medikamentenresistenz assoziierten
Punktmutationen auf unterschiedlichen Plasmodium Genen bestimmt
werden. Zunächst wurden hierzu verschiedene Methoden entwickelt, um
mit Hilfe der PCR- und der Restriktionsenzymverdau- Technik ein
schnelles und zuverlässiges Verfahren zu etablieren und zu
evaluieren, welche die Punktmutationen in verschieden
Genabschnitten der Erreger DNA detektiert. Um ggf. Aussagen über
den klinischen Verlauf der Malaria oder Zusammenhänge zwischen
Patientengruppen und einigen molekularen Markern machen zu können
wurden diese untereinander korreliert. Die Ergebnisse sprechen für
Virulenzunterschiede verschiedener P. falciparum-Stämme. Mutationen
in bestimmten Genabschnitten von P. falciparum können dazu führen,
daß sich enzymatisch- biochemische Zielstrukturen verändern und
somit eine Medikamentenresistenz gegen Antimalariamedikamente
induziert werden kann. So beruht die Resistenz gegen
Sulfonamid/Pyrimethamin (SP)-Kombinationen, wie das in Afrika
häufig als „first-line-drug“ eingesetzte Fansidar, auf bestimmten
Mutationen der für die Dihydrofolatreduktase (DHFR) und die
Dihydropteroatsynthetase (DHPS) codierenden Gene. Die Ergebnisse
der Studie zeigen, daß in der Verteilung der Polymorphismen auf dem
afrikanischen Kontinent sowohl Gemeinsamkeiten, als auch
signifikante Unterschiede zwischen den einzelnen Regionen bestehen.
Die erzielten Ergebnisse machen deutlich, daß zahlreiche mit
Resistenz gegen SP assoziierte Mutationen auf den untersuchten
Genen vorliegen. Die gewonnenen Daten dienen der Früherkennung sich
ausbildender Resistenzen und als Grundlage für
Malaria-Kontrollprogramme. Zudem ergibt die Verteilung der EBA-175
Fragmente Hinweise für die Zusammensetzung möglicher
Impfstoffkandidaten.