Die Bedeutung der Rezeptortyrosinkinasen KIT und VEGFR-2 in der Pathogenese der akuten myeloischen Leukämie

Zielsetzung dieser Arbeit war es, die Bedeutung der Expression von
Liganden wie Vaskular Endothelial Growth Factor (VEGF) und Stem
Cell Factor (SCF), sowie deren Rezeptortyrosinkinasen VEGFR-1,
VEGFR-2 und Stem Cell Factor Receptor KIT für die Pathogenese der
akuten myeloischen Leukämie (AML) genauer zu untersuchen. In neun
von zehn der untersuchten leukämischen Zelllinien konnte eine
starke VEGF Expression gezeigt werden, wohingegen die VEGFR-1 und
VEGFR-2 Expression auf sechs bzw. zwei Zelllinien beschränkt blieb.
Um der Überexpression von Rezeptortyrosinkinasen in den
untersuchten Leukämiezelllinien eine pathogenetische Relevanz
zuweisen zu können, wurde mit Hilfe der spezifischen
Proteintyrosinkinaseinhibitoren SU5614, STI571 und SU1498 versucht,
das Wachstum dieser leukämischen Zelllinien zu hemmen. Dabei zeigte
sich, dass nicht die Expression von VEGFR-2 sondern nur die
Überexpression und Stimulation von KIT eine proliferative Wirkung
auf die untersuchten AML Zelllinien hat. Zur Bestätigung dieser
Ergebnisse wurden zusätzlich verschiedene Apoptoseassays
durchgeführt, die zeigen konnten, dass durch den Einsatz des
PTK-Inhibitors SU5614 darüber hinaus Apoptose induziert werden
kann. Auch die biochemischen Phosphorylierungsuntersuchungen des
KIT Rezeptors in Kasumi-1 und KIT Rezeptor transfizierten HEK-293
Zellen belegten eindeutig eine Hemmung der Tyrosinphosphorylierung
des KIT Rezeptors durch SU5614 Inkubation und bestätigen die
Bedeutung des SCF/KIT Signalweges für das Zellwachstum von KIT
positiven AML Zellen.