The startle response as a measure in mouse models of mood disorders

Ein großer Teil der Fragestellungen in den Neurowissenschaften
beschäftigt sich mit dem Thema, wie das Säugerhirn Verhalten
auslöst und steuert. Die Schreckreaktion ist ein relativ einfaches
Verhalten, welches bei Säugetieren ohne großen Aufwand ausgelöst
werden kann und variabel auf eine Vielfalt von experimentellen
Behandlungen reagiert. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es,
Schreckreaktions-Messungen am Max-Planck- Institut für Psychiatrie
in München (MPI-P) zu etablieren. Vor dem Hintergrund aktueller
Fragestellungen sollten die Experimente zu einsatzbereiten
Messmethoden und Verhaltensparadigmen führen. In der vorliegenden
Arbeit gelang es nicht, das Paradigma der furchtpotenzierten
Schreckreaktion (FPS) zuverlässig in einem häufig am MPI-P
eingesetzten Mausstamm anzuwenden. Das FPS maskierende Phänomen,
daß die Präsentation eines unkonditionierten Tons bereits zu einer
deutlich verstärkten Schreckreaktion in diesen Mäusen führt ("tone
enhanced startle", TES) wurde dann charakterisiert und im Folgenden
als ergänzendes Paradigma zur Messung und Abschätzung des
Hörvermögens, der Stimulus Adaptation und der Aufmerksamkeit in
Mäusen vorgeschlagen. Eine Literaturrecherche ergab, daß im
Paradigma der Furchtkonditionierung ("fear conditioning", FC) und
deren aktives Verlernen ("extinction of FC", ExFC) verwendete
Stimulus-Parameter eine hohe Varianz zwischen verschiedenen
Laboratorien aufweisen. Der im Verhalten ausgelesene Lernerfolg
während einer FC wie auch einem ExFC hingen in den vorliegenden
Experimenten wesentlich von der verwendeten Stimulusqualität ab
(d.h. sinus-Ton oder weißes Rauschen). Im Umkehrschluß empfiehlt
die vorliegende Arbeit einen überlegteren Umgang mit den eingetzten
Stimulus-Parametern. Es zeigte sich, daß eine erhöhte
Schreckreaktion (Übererregbarkeit) ohne weiteres in einem
Tiermodell der Posttraumatischen Belastungsstörung ("posttraumatic
stress disorder",PTSD) gemessen werden kann. Im Weiteren konnte
gezeigt werden, daß verändertes Hippocampus-Volumen in diesen
Tieren, gemessen über ultramikroskopische Aufnahmen und analog zu
Hippocampusveränderungen in Patienten, unabhängig von anderen
PTSD-ähnlichen Symptomen dieser Mäuse ist. In einem weiteren
Abschnitt widmet sich die vorliegende Arbeit der laufenden
Charakterisierung der Rolle von Dopaminrezeptoren (DR) in der
Präpulsinhibition (PPI) und -Faszilitierung (PPF) der
Schreckreaktion. Durch lokale injektion von DR-Antagonisten konnte
gezeigt werden, daß die Blockade von DR1 wiederholbar PPI
verstärkt, während die Rolle von DR2, getestet mit zwei
verschiedenen Antagonisten, als ambivalent gedeutet werden muß.
Basierend auf diesen Experimenten wurden optogenetische Methoden in
die Schreckreaktionsmessung eingeführt. Transgenen Mäusen, die
lichtsensitive Ionenkanäle in ihren neuronalen Zellmembranen
bestimmter Zellpopulationen tragen, wurden Lichtblitze ins Gehirn
appliziert. Auf diese Weise konnten PPI und PPF unabhängig
voneinander manipuliert werden. Daraus folgend, und im Unterschied
zur populären Summationshypothese der PPF, schlägt die vorliegende
Arbeit einen eigenständigen, von der PPI unabhängigen
PPF-Schaltkreis vor, der Pyramidenneuronen der präfrontalen
Kortexschicht V beinhaltet. Die vorliegende Arbeit konnte
erfolgreich verschiedene Protokolle und Verhaltensparadigmen der
Schreckreaktionsmessung am MPI-P etablieren und zur sofortigen
Nutzung zur Verfügung stellen. Es wurden nicht nur neue Techniken
wie z.B. optogenetische Methoden in die Schreckreaktionsmessung
eingeführt, die vorliegenden Experiemente leisten auch ihren
Beitrag zur aktiven Forschung, in dem sie z.B. die große Bedeutung
der Stimulus-Parameter für den Lernerfolg von Versuchstieren
nachweisen.