Pathologische Veränderungen in den Retinae transgener Mausmodelle des Morbus Alzheimer und deren diagnostische Relevanz für den Menschen

Morbus Alzheimer ist die am weitesten verbreitete Form der Demenz
mit verheerendem Einfluss auf das Leben der Betroffenen, deren
Angehörigen sowie die weltweiten Sozialsysteme. Durch die alternde
Gesellschaft gewinnt die Krankheit immer mehr an Relevanz, vor
allem da bisher weder die Ursache der Erkrankung bekannt noch
hinreichende Therapien etabliert sind. Ein zentrales Problem in der
Entwicklung neuer Therapieansätze liegt in dem Fehlen eines
verlässlichen, breit einsetzbaren Frühdiagnoseverfahrens. In der
vorliegenden Arbeit sollte geklärt werden, ob ein Nachweis der
Alzheimer-typischen Proteinaggregate von Aβ und Tau in der Retina
für ein potentielles Diagnoseverfahren genutzt werden kann. Dabei
sollte eine Methode etabliert werden, bei dem eine Aβ- und
Tau-spezifische, fluoreszente Sonde systemisch appliziert und
schließlich das gebundene Fluorophor unter Verwendung eines
Retina-Scanners detektiert wird. Dieses Verfahren sollte zunächst
in Mausmodellen des Morbus Alzheimer etabliert werden, die laut
Literaturangaben Aβ-Plaques (u.a. DeltaE9 und Tg2576) bzw.
fibrilläre Tau-Aggregate (P301S) im Gehirn und der Retina
entwickeln. Unter Verwendung Aβ- bzw. Tau-spezifisch bindender
Fluorophore (FSB und BSc4090) konnte in vivo kein Nachweis von
Aβ-Plaques in der Retina mehrerer transgener Mauslinien erbracht
werden. Begleitende histologische Untersuchungen zeigten ebenfalls
keinerlei Anzeichen für Aβ-Plaques in diesen Retinae, was im
Widerspruch zu publizierten Arbeiten steht. In der P301S-Linie
gelang hingegen erstmals der in vivo Nachweis von fibrillären
Tau-Aggregaten in retinalen Ganglienzellen unter Verwendung des
Farbstoffes FSB. Dieser Befund wurde genutzt, um den Verlauf der
Pathologie in der Retina der P301S-Linie über mehrere Monate zu
verfolgen. Dabei wurde ein kontinuierlicher Anstieg der Anzahl von
retinalen Ganglienzellen mit fibrillären Tau-Aggregaten
festgestellt. Anzeichen für einen hierdurch bedingten Zellverlust
fanden sich allerdings nicht. Diese Methode erlaubte erstmalig die
Durchführung nicht-invasiver Langzeitexperimente zur Untersuchung
von Wirkstoffen, die eine Bildung fibrillärer Tau-Aggregate
verhindern sollen. Mit den verwendeten GSK3-Inhibitoren konnte
allerdings kein Effekt beobachtet werden. Parallel zu den
Experimenten im Mausmodell wurden histologische Untersuchungen an
den Retinae verstorbener Alzheimer-Patienten durchgeführt. Analog
zu den Befunden in den Mausmodellen konnten in den Retinae von
Alzheimer-Patienten keine Aβ-Plaques nachgewiesen werden. Zwar
wurden Ablagerungen von hyperphosphoryliertem Tau in den Retinae
der Alzheimer-Fälle nachgewiesen, fibrilläre Tau-Aggregate fanden
sich allerdings nicht. Somit kann der in vivo Nachweis fibrillärer
Tau-Aggregate in der Retina des P301S-Modells nicht auf die humane
Diagnose übertragen werden