Untersuchungen zur Rolle von Lysophosphatidsäure als Thrombozyten-aktivierende Substanz arteriosklerotischer Gefäßläsionen

Oxidative Veränderungen von LDL-Partikeln und Aktivierung der
Blutplättchen spielen eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von
Herz-Kreislauferkrankungen. Lysophosphatidsäure (LPA) ist eine
thrombogene Substanz, die in oxidativ modifizierten LDL-Partikeln
(mox- LDL) und atherosklerotischen Läsionen enthalten ist.
Kurzkettige Analoga von Phosphatidsäure wurden auf ihren Effekt auf
zwei initiale thrombozytäre Antworten, Gestaltwandel (shape change)
und Ca2+-Mobilisation, untersucht. Dioctylglycerol Pyrophosphat
[DGPP(8:0)] und Dioctyl-Phosphatidsäure [PA(8:0)], die kürzlich als
selektive Antagonisten des LPA1- und LPA3-Rezeptors beschrieben
wurden, inhibierten spezifisch die Thrombozytenaktivierung durch
LPA. DGPP (8:0) war hierbei ein potenterer Antagonist als PA (8:0).
DGPP (8:0) hemmte auch den thrombozytären shape change durch
mox-LDL und Lipidextrakte aus humanen atherosklerotischen Plaques.
Bemerkenswerterweise konnte in dieser Arbeit erstmals gezeigt
werden, dass der lipidreiche Kern atherosklerotischer Plaques
direkt den shape change induzierte. Dieser Effekt war durch
Vorinkubation mit DGPP (8:0) vollständig zu hemmen. Überdies konnte
durch gemeinsame Gabe des lipidreichen Kerns oder LPA mit
unterschwelligen Konzentrationen ADP oder Adrenalin eine deutliche
synergistische Aggregation hervorgerufen werden, welche wiederum
durch DGPP (8:0) gehemmt werden konnte. Durch Analyse von
Plaquematerial mittels Flüssigkeitschromatographie und
Massenspektrometrie ließen sich besonders potente
Thrombozyten-aktivierende LPA-Spezies (16:0-alkyl-LPA und
20:4-acyl-LPA) identifizieren. Homogenate des gesamten
atheromatösen Plaques induzierten Aggregation, die nicht mit dem
LPA-Gehalt der Plaques korrelierte. Maßgeblich für die Aggregation
schienen v.a. Matrixbestandteile, wie Kollagen zu sein. Im Rahmen
von Untersuchungen zur klinischen Bedeutung von LPA fand sich bei
Patienten mit Carotisstenosen, die eine Hypercholesterinämie
hatten, ein signifikant höherer Gehalt an LPA im Plaquematerial als
bei Patienten mit normalen Cholesterinwerten. Außerdem reagierten
Thrombozyten von Patienten mit manifester Atherosklerose sensitiver
auf LPA als Blutplättchen von gesunden Probanden. Die vorliegende
Arbeit zeigt, dass LPA eine Schlüsselrolle bei der
Thrombozytenaktivierung durch den vulnerablen Lipidkern
atherosklerotischer Läsionen besitzt. LPA-Moleküle des lipidreichen
Kerns induzierten eine rasche Plättchenaktivierung, wahrscheinlich
über Aktivierung von LPA1- und LPA3-Rezeptoren. Spezifische
Antagonisten der thrombozytären LPA-Rezeptoren könnten als
wirkungsvolle Inhibitoren der arteriellen Thrombusbildung bei
Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten dienen.