Die Bedeutung von Mutationen der Rezeptortyrosinkinase FLT3 für die Resistenzentstehung in der akuten myeloischen Leukämie

FLT3 (fms-like tyrosine kinase 3) ist bei ca. 30% aller Patienten
mit akuter myeloischer Leukämie konstitutiv aktiviert und
repräsentiert einen krankheitsspezifischen molekularen Marker. Zwei
verschiedene Arten von Mutationen sind hierbei vorherrschend: ITD
(internal tandem duplications) im Bereich der juxtamembranösen
Region sind bei ungefähr 20-25% der Patienten nachweisbar sowie
Mutationen im Bereich der Tyrosinkinasedomäne (TKD), die bei bis zu
8% der AML-Fälle auftreten. Es wurde bisher davon ausgegangen, dass
die beiden Mutationstypen nicht im gleichen Patienten auftreten, da
sie eine funktionelle Redundanz aufweisen. Neuere Daten zeigen
jedoch, dass 1-2% aller AML-Patienten beide Mutationen
(FLT3-ITD-TKD, duale Mutanten) tragen. Die Signifikanz dieser
Beobachtung ist noch unklar, erste Studien haben jedoch gezeigt,
dass diese dualen Mutationen mit einer besonders schlechten
Prognose assoziiert sind. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden,
dass FLT3 duale Mutanten in in vitro Modellsystemen nicht nur
Resistenzen gegenüber PTK Inhibitoren, sondern auch gegenüber dem
Zytostatikum Daunorubicin induzieren können. Als molekularer
Mechanismus hierfür konnte eine verstärkte Aktivierung von STAT5
(signal transducer and activator of transcription 5) sowie eine
erhöhte Expression der STAT5-Zielproteine Bcl-x(L) und RAD51
identifiziert werden. Darüber hinaus konnte ein Arrest in der G2/M
Phase des Zellzyklus beobachtet werden. Dieser Zellzyklusarrest
erlaubt, DNA-Schäden zu reparieren und eine Apoptose zu vermeiden.
Dass die Überexpression von Bcl-x(L) den wohl kritischen Punkt bei
der Resistenzentstehung von FLT3-ITD-TKD Mutationen ausmacht,
konnte dadurch bewiesen werden, dass Bcl-x(L)- und ITD-
koexprimierende Zellen das Resistenzbild der dualen Mutanten
imitieren können. Interessanterweise konnte der selektive
mTOR-Inhibitor Rapamycin in Kombination mit PTK Inhibitoren die
Sensitivität der dualen Mutanten wiederherstellen. Diese Arbeit
beschreibt die molekularen Grundlagen von Resistenzbildungen
gegenüber FLT3 PTK Inhibitoren und zeigt gleichzeitig
therapeutische Ansätze auf, um Resistenzen zu verhindern oder zu
überkommen.