Die prognostische Aussagekraft tumorassoziierter Antigene beim nicht-metastasierten kolorektalen Karzinom

Unter den Prognosefaktoren beim kolorektalen Karzinom hat das
Tumorstaging den größten Stellenwert und dient der weiteren
Therapieplanung. In den letzten Jahren wurden zunehmend auch
Tumormarker hinsichtlich der prognostischen Aussagekraft
untersucht, es existieren aber kaum Studien, die an großer Fallzahl
mehrere Tumormarker im Vergleich zu den etablierten
Prognosefaktoren multivariat evaluiert haben. In der vorliegenden
Arbeit wurden die Tumormarker CEA, CA 19-9, CA 242, CA 72-4, CYFRA
21-1, hCGß, S100 und HGF hinsichtlich ihrer prognostischen
Wertigkeit beim kolorektalen Karzinom analysiert. Die präoperativen
Tumormarkerwerte von CEA und CA 19-9 lagen bei 1089 Patienten
(Kollektiv I) vor. Bei einem Teil dieser Patienten (n=450) waren
Restproben vorhanden, so dass retrospektiv zusätzlich die
Tumormarker CA 242, CA 72-4, CYFRA 21-1, hCGß, S100 und HGF
analysiert werden konnten (Kollektiv II). Es zeigte sich bei allen
Tumormarkern eine höhere Freisetzung mit zunehmender
Tumorinfiltrationstiefe. Bei CEA und CA 19-9 wurde außerdem ein
signifikanter Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration und dem
Lymphknotenstatus festgestellt. Bezüglich der Korrelation der
Tumormarker untereinander wurde der höchste Koeffizient für CA 19-9
und CA 242 errechnet (rs=0.79). Basierend auf den aktuellen
Empfehlungen für adjuvante Therapien beim kolorektalen Karzinom
wurde eine Unterteilung in Prognosegruppen vorgenommen: In der
günstigen Prognosegruppe (GPG) befanden sich Patienten mit einem
Kolonkarzinom Stadium I-II oder Rektumkarzinom Stadium I, in der
ungünstigen Prognosegruppe (UPG) befanden sich Patienten mit einem
Kolonkarzinom Stadium III oder einem Rektumkarzinom Stadium II oder
III. In Anlehnung an eine Studie von Harrison et al wurden
zusätzlich alle Patienten mit einem Kolonkarzinom ohne
Lymphknotenbefall gesondert betrachtet. Ziel unserer Studie war es
zu untersuchen, ob durch Berücksichtigung von Tumormarkern
innerhalb der Prognosegruppen eine detailliertere prognostische
Einschätzung mit entsprechender therapeutischer Konsequenz erfolgen
kann. Dabei war unser primäres Zielkriterium das rezidivfreie
Intervall, zusätzlich untersuchten wir das tumorbedingte
Gesamtüberleben. 161 In der statistischen Auswertung wurde zunächst
überprüft, ob eine lineare Abhängigkeit zwischen der
Serumkonzentration der Tumormarker und dem Rezidivrisiko besteht.
Eine solche Linearität konnte nur für CEA gezeigt werden, es ging
daher in logarithmierter Form in die multivariate Analyse ein. Bei
den übrigen Tumormarkern musste ein Cut-Off gesucht werden, wobei
in der vorliegenden Arbeit weder die herstellerüblichen
Cut-Off-Werte verwendet wurden, noch nach dem für das Kollektiv
optimalen Cut-Off gesucht wurde. Vielmehr wurde versucht, mittels
Bootstrapverfahren reproduzierbare Cut-Offs zu ermitteln. Nach
unseren Ergebnissen ist CEA zu Recht als Kategorie I Prognosemarker
klassifiziert worden. Dies konnte an großer Fallzahl und unter
Berücksichtigung verschiedener anderer Tumormarker bestätigt
werden. Auch in der Gruppe der Patienten mit einer günstigen
Prognose sowie der N0-Kolontumoren erwies sich CEA als unabhängiger
Prognosefaktor. Die Patienten dieser Gruppen erhalten laut dem
aktuellen Konsensus keine adjuvante Therapie. Basierend auf den
Ergebnissen dieser Arbeit sollte CEA jedoch in den Leitlinien der
American Society of Clinical Oncology als prognostisch relevanter
Parameter berücksichtigt werden und auch in die Therapieplanung mit
eingehen. In der multivariaten Analyse hat sich darüber hinaus beim
Kollektiv I gezeigt, dass neben CEA auch CA 19-9 ein
stadienunabhängiger Prognosefaktor ist, jedoch nur für die
ungünstige Prognosegruppe. Innerhalb des Kollektivs II erreichten
die Tumormarker CEA, CA 19-9, CA 242, CA 72-4, S100 und HGF
Signifikanz. Die beiden neuen und wenig erforschten Tumormarker
S100 und HGF waren starke unabhängige Prädiktoren in der günstigen
Prognosegruppe dieser Auswertung, sogar stärker als CEA. Dieses
Ergebnis muss durch prospektive große Studien bestätigt werden. Im
Gegensatz zu S100 erreichte HGF auch in der ungünstigen
Prognosegruppe Signifikanz, war aber bezüglich der prognostischen
Aussagekraft dem CA 242 bzw. CA 19-9 unterlegen. Gerade im Rahmen
kommender Therapiestudien, bei denen der Einfluss neuer Medikamente
auf die Angiogenese untersucht wird, könnte HGF von grossem
Interesse sein. Der Tumormarker CA 242 kann als äquivalenter Marker
zum CA 19-9 gesehen werden, so dass die parallele Bestimmung beider
Tumormarker primär nicht sinnvoll ist. CA 72-4 erreichte in der
uni- und multivariaten Analyse nur für das Überleben innerhalb der
ungünstigen Prognosegruppe Signifikanz. 162 Die beiden Tumormarker
hCGß und CYFRA 21-1 zeigten in dieser Arbeit keinerlei
prognostische Bedeutung. Um unsere Ergebnisse für die klinische
Anwendung zusammenzufassen, wurde für alle prognostisch relevanten
Faktoren ein Prognoseindex entwickelt und zwar zunächst anhand des
großen Kollektivs I. In der günstigen Prognosegruppe beinhaltet
dieser Score derzeit lediglich T und logCEA, in der ungünstigen
Prognosegruppe T, N, Lokalisation des Primärtumors, logCEA und CA
19-9 (Cut-off 55 U/ml). Eine Einteilung der Patienten bezüglich
dieser Prognose-Scores zeigt eine deutliche Überlappung der
ursprünglichen Prognosegruppen im Bezug auf das rezidivfreie
Intervall. Daraus geht eindeutig hervor, dass die Bestimmung und
Bewertung beider Tumormarker, also von CEA und von CA 19-9,
sinnvoll ist und eine sehr viel genauere Prognoseabschätzung
ermöglicht.