Einfluss von Testosteron auf pathophysiologische Veränderungen der Immunantwort nach Trauma und Blutverlust im Mausmodell

Traumatisch-hämorrhagischer Schock stellt in seiner Ausprägung
einen immensen Eingriff für den biologischen Organismus dar.
Verminderte Gewebeperfusion führt zu verschiedenartigsten
Veränderungen des geweblichen Metabolismus, der biologischen Textur
und Funktion, sowohl auf systemischer, als auch auf zellulärer und
subzellulärer Ebene. Traumatisch-hämorrhagischer Schock führt zu
schwerer Suppression der humoralen und zellulären Immunantwort, wie
z.B. verminderter Zytokinsekretionsfähigkeit von Makrophagen und
Lymphozyten, verminderter MHC Klasse II Expression, oder
verminderter Antigenpräsentationsfähigkeit in männlichen
Versuchstieren. Diese pathophysiologischen Veränderungen der
Immunantwort sind mit einer erhöhten Anfälligkeit für infektiöse
Komplikationen, Sepsis und letztendlich Letalität verbunden. Nach
Trauma und schwerem Blutverlust zeigen sich interessanterweise
Geschlechtsunterschiede in der humoralen, als auch der zellulären
Immunantwort, der Anfälligkeit und Sterblichkeit für und von
Sepsis, dem Auftreten von MOF (Multiple Organ Failure) und
letztendlich der Mortalität. Die divergenten Effekte männlicher und
weiblicher Sexualhormonen spiegeln sich darin wieder, dass das
männliche Patientenkollektiv nach Trauma und schwerem Blutverlust
anfälliger für bakterielle Komplikationen in Form von Infektionen,
Sepsis und MOF ist und in Folge dessen eine erhöhte Mortalität
besitzt. Es zeigt sich, dass männliche Sexualhormone für die
beobachtete Benachteiligung des männlichen Geschlechts gegenüber
dem weiblichen Geschlecht nach Trauma und Blutverlust unter diesen
Umständen verantwortlich sind. So lässt sich in Tierexperimentellen
Studien nachweisen, dass Kastration oder die Verabreichung eines
selektiven Testosteronrezeptorblockers vor
traumatisch-hämorrhagischem Schock, sowohl die unterdrückte
Immunantwort/Zytokinsekretionsfähigkeit von Makrophagen, als auch
von Lymphozyten, unterschiedlicher Kompartimente bei männlichen
Mäusen behebt und mit einem verbesserten Überleben assoziiert ist.
Dies bestätigt sich in dieser Dissertationsarbeit, da sich eine
Suppression der MHC Klasse II (Ia) Expression auf Peritoneal- und
Milzmakrophagen bei männlichen Mäusen nach
traumatisch-hämorrhagischem Schock durch vorangegangene Kastration
männlicher Mäuse beheben lässt. Nachdem die MHC Klasse II für die
Initiierung und Aufrechterhaltung der zellulären und humoralen
Immunantwort entscheidend verantwortlich ist, legen die Ergebnisse
dieser Dissertationsarbeit nahe, dass die temporäre Beseitigung der
Testosteronwirkungen mittels eines spezifischen
Testosteronrezeptorblockers in Form von z.B. Flutamid, welches seit
langem bei Patienten mit Prostatakarzinom klinisch eingesetzt wird,
als mögliches Therapiekonzept zur Reduktion septischer
Komplikationen und der Mortalität für die klinische Anwendung einen
hilfreichen und sinnvollen Ansatz, über einen in dieser Studie
beobachteten, entscheidenden Pathomechanismus, nämlich der
Normalisierung der Immunantwort via wiederhergestellter MHC Klasse
II Expression bei männlichen Patienten nach Trauma, Blutverlust und
operativen Eingriffen, darstellen könnte. Es muss untersucht
werden, ob letztendlich wirklich Testosteron für die nach
traumatisch-hämorrhagischem Schock beobachtete Suppression der MHC
Klasse II Expression bei männlichen Mäusen verantwortlich ist. Dazu
könnten physiologische Mengen 5α-DHT an kastrierte Mäuse, oder
alternativ der selektive Testosteronrezeptorblocker Flutamid an
männliche Mäuse vor dem Experiment verabreicht werden. Eine zu
dieser Studie weiterführende Untersuchung wäre, ob Kastration auch
die Antigenpräsentation nach traumatisch-hämorrhagischem Schock in
männlichen Mäusen verbessert. Ferner sollte weiterhin eruiert
werden, ob wirklich Makrophagen für diese Suppression
verantwortlich sind, oder eventuell andere Antigenpräsentierende
Zellen, wie Dendritische Zellen, da sie ebenso die Fähigkeit zur
Adhärenz an Kulturplatten besitzen und nicht durch den verwendeten
Makrophagenmarker demaskiert werden können. Im Hinblick auf die
Granulozyteninfiltration nach Trauma und Blutverlust bei
kastrierten Mäusen im Vergleich zu männlichen Mäusen wäre die
Untersuchung der generellen Mechanismen wichtig. Als potentieller
Mechanismus wurde die Infiltration durch Granulozyten postuliert.
Es zeigt sich jedoch sowohl bei scheinkastrierten, als auch bei
kastrierten Mäusen nach Trauma und Blutverlust eine signifikant
gesteigerte Infiltration. Somit hat Kastration keinen Einfluss auf
die Granulozyteninfiltration. Die exakten zugrunde liegenden
Mechanismen des protektiven Effekts von Kastration auf die MHC
Klasse II (Ia) Expression und die Auswirkungen auf die
Granulozyteninfiltration sind unbekannt.