Regulation lysosomaler Cysteinproteasen durch extrazelluläre Matrixproteine in humanen mesenchymalen Stammzellen
Beschreibung
vor 13 Jahren
Eine zunehmende Zahl von Daten aus der Fachliteratur weist immer
deutlicher darauf hin, dass Tumor- und Stammzellen trotz aller
funktionellen Unterschiede, wie beispielsweise der Destruktion von
gesundem Gewebe bzw. Regeneration von zerstörtem Gewebe,
offensichtlich wesentliche Gemeinsamkeiten aufzeigen, insbesondere
hinsichtlich der molekularen Mechanismen, die z.B. den zellulären
Prozessen Differenzierung/Transformation, Zellalterung, Apoptose
und Migration/Invasion zugrunde liegen. Im Gegensatz zur Situation
bei Tumorzellen ist die Rolle lysosomaler Cysteinproteasen in
humanen mesenchymalen Stammzellen (hMSC) bei diesen Prozessen
jedoch noch weitgehend unbekannt und sollte daher im Rahmen dieser
Arbeit genauer definiert werden. So konnten wir erstmals
nachweisen, dass lysosomale Cysteinproteasen sowohl in hMSC
exprimiert als auch während deren Kultivierung sezerniert werden.
Von den elf bekannten humanen lysosomalen Cystein¬proteasen
(Cathepsine) wurden vor allem Cathepsin B und Cathepsin K durch
extrazelluläre Matrix (EZM)-Proteine, insbesondere durch
Vitronektin, in ihrer Expression beeinflusst und zeigten eine
kontinuierliche Erhöhung der Expression im Verlauf von 21 Tagen.
Eine vermehrte Sekretion nach Vitronektinstimulation wurde
proteinche-misch bei Cathepsin B und X nachgewiesen. Im Gegensatz
dazu hatten Stimulationen mit Kollagen I und Laminin keinen
signifikanten Einfluss auf die Expression bzw. Freisetzung dieser
Proteasen. Weitere Untersuchungen ergaben, dass das
Adhäsions-/Migrationsverhalten der hMSC durch EZM-Proteine vor
allem über deren Wechselwirkung mit Adhäsionsmolekülen (Integrinen)
beeinflusst wird. Zudem kann auch Procathepsin X in Abhängigkeit
von Integrin αvβ3 an hMSC binden. Durch die Interaktionen der hMSC
mit EZM-Proteinen sowie mit Procathepsin X wird eine Reihe von
Signaltransduktionswegen, darunter der ERK-Signalweg, aktiviert. In
Transmigrationsversuchen mit Cathepsin X-defizienten hMSC wurde
zudem nachgewiesen, dass Procathepsin X – im Gegensatz zur
Konstellation bei Tumorzellen – keine bedeutende Rolle bei der
Migration der hMSC spielt. Es kann daher davon ausgegangen werden,
dass gegen dieses Enzym gerichtete Tumortherapiestrategien nur
geringe (oder gar keine) Auswirkungen auf
Stammzell-Mobilisation/Migration haben. Die im Rahmen dieser Arbeit
erhobenen in vitro-Daten zeigen somit neue Erkenntnisse bezüglich
der Regulation lysosomaler Cysteinproteasen durch extrazelluläre
Matrixproteine in hMSC und stellen daher eine gute Basis für
weitere in vitro- bzw. auch in vivo-Evaluierungen dar.
deutlicher darauf hin, dass Tumor- und Stammzellen trotz aller
funktionellen Unterschiede, wie beispielsweise der Destruktion von
gesundem Gewebe bzw. Regeneration von zerstörtem Gewebe,
offensichtlich wesentliche Gemeinsamkeiten aufzeigen, insbesondere
hinsichtlich der molekularen Mechanismen, die z.B. den zellulären
Prozessen Differenzierung/Transformation, Zellalterung, Apoptose
und Migration/Invasion zugrunde liegen. Im Gegensatz zur Situation
bei Tumorzellen ist die Rolle lysosomaler Cysteinproteasen in
humanen mesenchymalen Stammzellen (hMSC) bei diesen Prozessen
jedoch noch weitgehend unbekannt und sollte daher im Rahmen dieser
Arbeit genauer definiert werden. So konnten wir erstmals
nachweisen, dass lysosomale Cysteinproteasen sowohl in hMSC
exprimiert als auch während deren Kultivierung sezerniert werden.
Von den elf bekannten humanen lysosomalen Cystein¬proteasen
(Cathepsine) wurden vor allem Cathepsin B und Cathepsin K durch
extrazelluläre Matrix (EZM)-Proteine, insbesondere durch
Vitronektin, in ihrer Expression beeinflusst und zeigten eine
kontinuierliche Erhöhung der Expression im Verlauf von 21 Tagen.
Eine vermehrte Sekretion nach Vitronektinstimulation wurde
proteinche-misch bei Cathepsin B und X nachgewiesen. Im Gegensatz
dazu hatten Stimulationen mit Kollagen I und Laminin keinen
signifikanten Einfluss auf die Expression bzw. Freisetzung dieser
Proteasen. Weitere Untersuchungen ergaben, dass das
Adhäsions-/Migrationsverhalten der hMSC durch EZM-Proteine vor
allem über deren Wechselwirkung mit Adhäsionsmolekülen (Integrinen)
beeinflusst wird. Zudem kann auch Procathepsin X in Abhängigkeit
von Integrin αvβ3 an hMSC binden. Durch die Interaktionen der hMSC
mit EZM-Proteinen sowie mit Procathepsin X wird eine Reihe von
Signaltransduktionswegen, darunter der ERK-Signalweg, aktiviert. In
Transmigrationsversuchen mit Cathepsin X-defizienten hMSC wurde
zudem nachgewiesen, dass Procathepsin X – im Gegensatz zur
Konstellation bei Tumorzellen – keine bedeutende Rolle bei der
Migration der hMSC spielt. Es kann daher davon ausgegangen werden,
dass gegen dieses Enzym gerichtete Tumortherapiestrategien nur
geringe (oder gar keine) Auswirkungen auf
Stammzell-Mobilisation/Migration haben. Die im Rahmen dieser Arbeit
erhobenen in vitro-Daten zeigen somit neue Erkenntnisse bezüglich
der Regulation lysosomaler Cysteinproteasen durch extrazelluläre
Matrixproteine in hMSC und stellen daher eine gute Basis für
weitere in vitro- bzw. auch in vivo-Evaluierungen dar.
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