Klinische, immunologische und molekulargenetische Differenzierung von Patienten mit autosomal-dominantem Hyper-IgE-Syndrom (HIES) und Patienten mit Verdacht auf HIES

Das autosomal-dominante Hyper-IgE-Syndrom (AD-HIES) gehört zu den
angeborenen Immundefekten und wird durch Ekzem, erhöhtes Serum-IgE,
Eosinophilie, rezidivierende Abszesse und Lungeninfektionen sowie
assoziierte Skelett- und Bindegewebssymptome charakterisiert. Durch
die Assoziation von Mutationen im Gen STAT3 bei Patienten mit
AD-HIES gelang es 2007 die ätiologische Ursache dieses
Krankheitsbildes aufzuklären, wodurch die Diagnose heute
molekulargenetisch bestätigt werden kann (Holland et al. 2007;
Minegishi et al. 2007). Ziel der vorgelegten Arbeit war es, den
klassischen AD-HIES-Phänotyp mit dem STAT3-Genotyp zu korrelieren
und die bestmöglichen Kriterien zu definieren, die Patienten mit
STAT3-HIES charakterisieren und eine Abgrenzung zu ähnlichen
Erkrankungen (z.B. atopische Dermatitis) sowie eine frühzeitige
Diagnose ermöglichen. Hierfür wurden 78 Patienten mit
unterschiedlich ausgeprägtem HIES-Phänotyp auf eine Mutation in
STAT3 untersucht. Der Phänotyp der Patienten wurde anhand des
NIH-Scores quantitativ beurteilt, der die Wahrscheinlichkeit für
ein HIES bestimmt (≥40 Punkte entsprechen der klinischen Diagnose
HIES) (Grimbacher et al. 1999b). Bei 48 der untersuchten Patienten
konnte eine heterozygote Mutation in STAT3 identifiziert werden. Es
handelte sich um 24 verschiedene Mutationen, darunter 19
Erstbeschreibungen, die in drei funktionellen Domänen des STAT3
Proteins auftraten. Alle Mutationen erlauben die Expression eines
veränderten STAT3 Proteins, das einen dominant-negativen Effekt auf
die STAT3 Funktion ausübt (Minegishi et al. 2007; Renner et al.
2008). 96% der Patienten mit STAT3 Mutation (STAT3-mut Patienten)
hatten ≥40 Punkte im NIH-Score und dementsprechend die
klinisch-gesicherte Diagnose eines HIES. Bei 30 Patienten wurde auf
genomischer DNA-Ebene keine Mutation in STAT3 gefunden (STAT3-wt
Patienten); 90% gehörten der Gruppe der „Verdacht auf
HIES“-Patienten an (85%
Spezifität): Organabszesse, schwere Infektionen (Sepsis,
Meningitis, Osteomyelitis), Pneumatozelen, Frakturen ohne adäquates
Trauma, Skoliose und Nagel/mukokutane Candidiasis. Funktionell
spielt STAT3 eine wichtige Rolle bei der Differenzierung von IL-17
produzierenden CD4+-T-Zellen (TH17-Zellen), die bei der Abwehr von
extrazellulären Bakterien und Pilzen beteiligt sind (Yang et al.
2007; Ochs et al. 2009). Diese Arbeit konnte bestätigen, dass
STAT3-mut Patienten signifikant erniedrigte TH17-Zellen im
Vergleich zu STAT3-wt Patienten und normalen Kontrollen haben. Zum
einen kann hiermit die Abwehrschwäche gegenüber Staphylococcus
aureus und Candida albicans erklärt werden, zum anderen stellen die
TH17-Zellen einen sehr sensitiven und spezifischen diagnostischen
Marker für ein STAT3-HIES dar. Aus der Literatur ist außerdem
bekannt, dass STAT3-Signalwege eine wichtige Rolle bei der
Differenzierung von Osteoblasten und Osteoklasten spielen, und für
die Aufrechterhaltung der Knochenhomöostase von Bedeutung sind
(O'Brien et al. 1999; Itoh et al. 2006). Daraus ergibt sich eine
mögliche Erklärung für die Skelett- und Bindegewebsanomalien bei
STAT3-HIES Patienten, die aufgrund einer verminderten
STAT3-Proteinfunktion entstehen können. Basierend auf den
klinischen und immunologischen Korrelationsanalysen wurde der
NIH-Score in den vereinfachten 5-Punkt-Score weiter entwickelt, der
keine qualitative Wertung der Ausprägung und Häufigkeit der
Symptome enthält (vergl. Tabelle 12). Die retrospektive Erhebung
des 5-Punkt-Scores erzielte in dieser Studie eine vergleichbar hohe
Korrelationsrate wie der NIH-Score (vergl. Tabelle 13). Zusammen
mit der TH17-Zellzahlbestimmung stellt der 5-Punkt-Score ein
diagnostisches Hilfsmittel für STAT3-HIES dar, ohne dem NIH-Score
überlegen zu sein. Die Erkenntnisse dieser Studie liefern einen
wichtigen Beitrag zur klinisch-genetischen Definition des
STAT3-assoziierten HIES und stellen wesentliche Kriterien, die zur
Diagnosefindung und Abgrenzung klinisch ähnlicher Erkrankungen
führen, dar. Durch eine frühzeitige Diagnosestellung wird
schließlich die Einleitung einer adäquaten Therapie ermöglicht,
durch die Komplikationen vermieden und die Lebensqualität sowie
Prognose der Patienten deutlich verbessert werden können. Weitere
Untersuchungen von Zusammenhängen zwischen STAT3-Mutationen, der
STAT3-Proteinfunktion und der Entstehung der einzelnen Symptome
können in Zukunft neue Therapieansätze generieren und wichtige
Erkenntnisse über die Entstehung von eigenständigen Erkrankungen
wie der Osteoporose, der idiopathischen Skoliose oder Erkrankungen
aus dem atopischen Formenkreis liefern.