The role of the transcription factor BARHL1 in medulloblastoma

Das Medulloblastom ist der häufigste maligne Hirntumor des
Kindesalters, und die Entwicklung von zielgerichteten,
nebenwirkungsarmen Therapiestrategien hat oberste Priorität. Die
molekularen Mechanismen der malignen Transformation dieses Tumors
sind noch nicht bis ins Letzte verstanden, jedoch ist bekannt, dass
Medulloblastome von Körnerzellvorläufern abstammen können. Barhl1
ist einer der Transkriptionsfaktoren, die das Überleben und die
Migration von Körnerzellvorläufern steuern, jedoch ist die
Funktion, die Barhl1 im Medulloblastom hat, noch unbekannt. Diese
Arbeit zeigt, dass die Expression von BARHL1 während der
Entwicklungsphase des menschlichen Kleinhirns und in humanen
Medulloblastomen im Vergleich zu Kleinhirnen von Erwachsenen
signifikant hochreguliert ist. Hohe Barhl1 Expressionslevel wurden
zudem in Medulloblastomen von Math1-cre:SmoM2Fl/+ Mäusen gefunden,
welche ein bewährtes Mausmodel für Sonic hedgehog-assoziierte
Medulloblastome darstellen, die von cerebellären
Körnerzellvorläufern abstammen. Um die Funktion von Barhl1 in vivo
während der Entwicklung und des Wachstums von Medulloblastomen zu
untersuchen, wurden Barhl1-/- Math1-cre:SmoM2Fl/+ und
Barhl1+/-Math1-cre:SmoM2Fl/+ Mäuse generiert. Interessanterweise
zeigten Tumoren, die in diesen Mäusen entstanden, eine vermehrte
mitotische Aktivität und eine verminderte neuronale
Differenzierung. Zudem war das Überleben dieser Mäuse im Vergleich
zu dem von Math1-cre:SmoM2Fl/+ Mäusen signifikant verkürzt. Im
Einklang mit diesen Ergebnissen zeigten Patienten, deren
Medulloblastom eine niedrige BARHL1 Expression aufwies, eine
schlechtere Prognose als Patienten, deren Tumoren eine höhere
BARHL1 Expression aufwiesen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin,
dass die Expression von Barhl1 das Tumorwachstum in murinen und
humanen Medulloblastomen verlangsamt. Deswegen sollte BARHL1 im
Hinblick auf potentielle Anwendungen für individualisierte
therapeutische Strategien weiter untersucht werden.