Src-Kinasen als Mediatoren Bcr-Abl-induzierter Leukämien

Bcr-Abl, eine onkogene Tyrosinkinase, ist maßgeblich an der
Entstehung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) sowie einem
Teil der Fälle von akuter B-lymphoblastischer Leukämie (B-ALL)
beteiligt. Die essentielle Rolle der Kinase-Aktivität von Bcr-Abl
für dessen leukämogenes Potential konnte in zahlreichen Arbeiten
demonstriert werden. Entsprechend ist Bcr-Abl Zielstruktur des
ersten klinisch geprüften Tyrosinkinase-Inhibitors, STI571. STI571
führt bei Anwendung während der chronischen Phase der CML zu einer
anhaltenden hämatologischen Remission, die nicht selten begleitet
wird von einem kompletten Verschwinden Ph-positiver Zellen aus dem
Knochenmark (zytogenetische Remission). In dieser Arbeit konnten
zusätzlich zu Bcr-Abl weitere, therapeutisch relevante
Zielstrukturen für die Behandlung Bcr-Abl-positiver Leukämien
identifiziert werden. Es handelt sich hierbei um die Mitglieder der
Familie der Src-Kinasen, die über einen komplexen Mechanismus,
letztlich aber unabhängig von der Aktivität der Abl-Kinase,
aktiviert werden (siehe Abschnitt 3.1 und 3.2). Tierexperimente
zeigten, dass diese Kinasen zumindest im Rahmen der
Bcr-Abl-positiven B-ALL von essentieller Bedeutung sind (siehe
Abschnitt 3.3). Diese Beobachtung war vor allem deswegen
interessant, weil gerade die Bcr-Abl-positive B-ALL nur ein sehr
schlechtes Ansprechen auf STI571 als Monotherapie zeigt und weil
STI571 Src-Kinasen weder direkt noch indirekt über Bcr-Abl
inhibierte. Durch Exploration des Bindungsmodus von STI571 konnte
eine Bindetasche in Abl identifiziert werden, die Grundlage für die
hohe Spezifität von STI571 ist (Abschnitt 3.4). Die dabei
gewonnenen Daten wurden zur Etablierung eines Zellkultursystems
genutzt, das die Selektion und Validierung einer neuen
Substanzklasse, der dualspezifischen Src-/Abl-Inhibitoren,
ermöglichte. PP1 und CGP76030 waren Prototypen derartiger
Inhibitoren. Sie blockierten die Aktivität von Src-Kinasen und Abl
über einen identischen Bindungsmechanismus. Experimente mit
Bcr-Abl-positiven Zellinien deuteten darauf hin, dass die alleinige
oder additive Inhibition von Src-Kinasen durch diese Inhibitoren
eine zusätzliche Option für die Therapie Bcr-Abl-positiver
Leukämien darstellt (Abschnitt 3.5). Dies gilt insbesondere für
Patienten mit fortgeschrittener Leukämie oder dann, wenn sich
aufgrund spezifischer Punktmutationen eine Resistenz gegenüber
STI571 ausgebildet hat. Derartige Substanzen sollten daher in naher
Zukunft in Tiermodellen getestet werden.