Die neurohumorale Regulation bei chronischer Herzinsuffizienz Einfluss des ACE-Hemmers Perindopril und Korrelation mit hämodynamischen Parametern

Die neuroendokrine Aktivierung spielt bei der Entwicklung und
Progression der chronischen Herzinsuffizienz sowohl im Rahmen der
Pathophysiologie als auch als Ansatzpunkt einer möglichen
medikamentösen Intervention eine bedeutende Rolle. In der Therapie
der chronischen Herzinsuffizienz konnte durch den Einsatz von
ACE-Hemmern nicht nur eine Verbesserung der Symptomatik, sondern
auch eine Verringerung der Mortalität erreicht werden. Ziel der
hier vorgelegten klinischen Studie war es, den Einfluss des
ACE-Hemmers Perindopril auf die neurohumoralen Parameter Renin,
Aldosteron, Atrialer Natriuretischer Faktor (ANF), zyklisches
Guanosinmonophosphat (cGMP), Endothelin-1, sowie Vasopressin bei
Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zu untersuchen. Die
gewonnen Daten wurden zudem mit den im Rahmen einer parallel
laufenden Untersuchung erfassten hämodynamischen Messwerten
korreliert, um nähere Aufschlüsse über den Zusammenhang zwischen
hämodynamischen Verhältnissen und dem dabei vorliegenden Grad der
neurohumoralen Aktivierung zu erhalten. Weiterhin sollten durch die
Ermittlung der Korrelationen zwischen den einzelnen neurohumoralen
Parametern weitere Aufschlüsse über die bestehenden Zusammenhänge
zwischen den neurohumoralen Systemen erhalten werden. Die Erhebung
der Daten erfolgte im Rahmen einer doppelblinden
placebokontrollierten Studie über 24 Wochen, an 25 Patienten mit
chronischer Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II-III aufgrund von
dilatativer Kardiomyopathie oder koronarer Herzerkrankung. Die
tägliche Dosierung von Perindopril betrug dabei zu Studienbeginn 2
mg und wurde bei Verträglichkeit auf 4 mg erhöht. Es wurden die
Plasmaspiegel der untersuchten Neurohormone wie auch die
hämodynamischen Parameter Belastungstoleranz, Herzfrequenz, sowie
systolischer und diastolischer Blutdruck bei Untersuchungsbeginn,
sowie nach 4, 12 und 24 Wochen erfasst. Die Bestimmung der
linksventrikulären Auswurffraktion erfolgte zu Studienbeginn sowie
nach 12 und 24 Wochen, die des kardiothorakalen Quotienten zu
Beginn und am Ende der Studie. Perindopril führte zu einem Anstieg
des mittleren Renin-Plasmaspiegels, der zu allen
Untersuchungszeitpunkten das Signifikanzniveau sowohl im Vergleich
zum Untersuchungsbeginn als auch im Vergleich zur Placebogruppe
erreichte. Der Plasmaspiegel von Aldosteron lag zu allen
Untersuchungszeitpunkten in der Verumgruppe unterhalb des
Ausgangsniveaus, ein signifikanter Unterschied im Vergleich mit dem
Untersuchungsbeginn konnte jedoch nicht erreicht werden. Nur zum
Zeitpunkt 12 Wochen bestand ein signifikanter Unterschied im
Vergleich zur Placebogruppe. Diese Ergebnisse weisen auf eine
langanhaltende Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyms während
des gesamten Untersuchungsverlaufes durch Perindopril hin. Ob eine
Dosiserhöhung zu einer stärkeren Suppression des Aldosteronspiegels
führt, sollte durch weitere Untersuchungen geklärt werden.
Perindopril führte zu keiner signifikanten Änderung des
ANF-Plasmaspiegels während des gesamten Untersuchungsverlaufes. Der
Plasmaspiegel von cGMP wurde durch Perindopril gesenkt, ein
Signifikanzniveau konnte aber nur zum Zeitpunkt 4 Wochen im
Vergleich zum Studienbeginn erreicht werden. Auch hier sollte
geprüft werden, ob eine Dosiserhöhung von Perindopril zu einem
stärkeren Einfluss auf diese Parameter führen kann.
Überraschenderweise kam es in der Verumgruppe zu einem Anstieg des
Plasmaspiegels von Endothelin-1, der das Signifikanzniveau zu den
Zeitpunkten 12 und 24 Wochen im Vergleich zum Studienbeginn
erreichte. Durch weitere Untersuchungen sollte geklärt werden, ob
es sich hier um eine substanzspezifische Wirkung von Perindopril
handelt. Eine Beeinflussung des Vasopressin-Plasmaspiegels durch
Perindopril konnte nicht gezeigt werden. Eine signifikante lineare
Korrelation innerhalb der neurohumoralen Parameter ergab sich nur
für ANF und cGMP sowie in schwächerer Form für cGMP und
Vasopressin. Zwischen hämodynamischen und neurohumoralen Messgrößen
ergaben sich für ANF und cGMP signifikante positive lineare
Korrelationen mit der linksventrikulären Auswurffraktion sowie
negative Korrelationen mit dem kardiothorakalen Quotienten. Für
Vasopressin konnte eine schwache positive lineare Korrelation mit
dem diastolischen Blutdruck und der Herzfrequenz nachgewiesen
werden. Auffallend war eine starke Streuung der Einzelwerte
sämtlicher gemessener Plasmaspiegel. Die Ergebnisse zeigen, dass
die Aktivierung der einzelnen neurohumoralen Systeme nicht
parallel, sondern interindividuell verschieden und komplex
verläuft. Nur für cGMP als second messenger konnte eine Koinzidenz
mit ANF nachgewiesen werden. Ansonsten ist der Rückschluss von der
Aktivierung eines neurohumoralen Systems auf ein anderes bei
Patienten mit Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II-III nicht
möglich. Von den gemessenen neurohumoralen Parametern haben nur die
Plasmaspiegel von ANF und vor allem cGMP eine verwertbare
Aussagekraft als humorale Marker für die linksventrikuläre Funktion
bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz im Stadium NYHA
II-III.