Antitumorale Wirkungsmechanismen eines bispezifischen Antikörpers in vitro gegenüber Einzelzellen und dreidimensionalen Sphäroiden

Da die Prognose für Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen trotz
Verbesserung der chirurgischen und strahlen- bzw.
chemotherapeutischen Strategien unverändert schlecht ist, werden
vermehrt immunologische Therapieansätze erforscht, die eine
systemisch wirksame und gleichzeitig tumorspezifische Behandlung
ermöglichen sollen. Dadurch soll die Häufigkeit von Lokalrezidiven
und Metastasen gesenkt werden. Bispezifische Antikörper werden in
diesem Zusammenhang als vielversprechende Therapieoption angesehen.
Sie erkennen einerseits Tumorzellen und redirigieren andererseits
Immunzellen an den Ort des Tumors. So soll eine immunologische
Auseinandersetzung mit dem Tumor angestoßen werden. Komplette
bispezifische Antikörper können darüber hinaus akzessorische Zellen
binden. Diese Zellen besitzen die Fähigkeit zur Phagozytose und
Präsentation phagozytierter Proteine. Hiervon verspricht man sich
die Induktion eines langfristigen humoralen Gedächtnisses gegen den
Tumor. In der vorliegenden Arbeit wurde der komplette bispezifische
Antikörper BiUII (aEpCAM/aCD3) untersucht. Es wurde postuliert,
dass dieses Molekül in der Lage sei, sogenannte Tri-Zell-Komplexe
aus Tumorzellen, T-Zellen und akzessorischen Zellen zu vermitteln.
Die Eingangsexperimente sollten daher die grundlegende Frage
klären, welche Zellkontakte durch BiUII herbeigeführt werden
können, und ob in vitro Tri-Zell-Komplexe darstellbar sind.
Anschließend wurde die antitumorale Wirksamkeit des Antikörpers an
Einzelzellen und an dreidimensionalen Tumorzell-Sphäroiden
getestet. Mit immunzytochemischen Färbungen an
Einzelzell-Präparaten konnte erstmals die Bildung von
Tri-Zell-Komplexen nachgewiesen werden. Die durch BiUII angestoßene
Immunreaktion führte innerhalb von wenigen Stunden zu einer
effizienten Tumorzellelimination. Neben unspezifischen Mechanismen
konnte die Phagozytose von Tumorzellen als ein Weg der
BiUII-vermittelten Tumorzellzerstörung beobachtet werden. Wir
konnten darüber hinaus zeigen, dass BiUII auch in
Tumorzell-Sphäroiden, einem dreidimensionalen Modell für
Mikrometastasen, zu einer vollständigen Elimination vitaler
Tumorzellen führte, ohne dass hierfür die exogene Zufuhr
immunstimulatorischer Substanzen erforderlich war. Die
beschriebenen in vitro-Ergebnisse zeigen also zum einen, dass der
bispezifische Antikörper BiUII diejenigen Anforderungen erfüllt,
die aufgrund seiner Konstruktion gefordert wurden und zum anderen,
dass das Molekül in vitro ein sehr hohes antitumorales Potential
aufweist. Weiterführende Experimente werden unternommen, die die
Mechanismen der Tumorzellzerstörung detaillierter beschreiben
sollen. Darüber hinaus ist es Ziel der kommenden Untersuchungen,
mögliche Komedikationen sowie andere Applikationsformen (z.B.
intratumoral) zu testen, um die bei systemischer Gabe beobachteten
Nebenwirkungen einzuschränken.