The granulocytic inducer C/EBPalpha inactivates the myeloid master regulator PU.1

Verschiedene Transkriptionsfaktoren spielen eine Rolle in der
Entwicklung myeloischer Zellen. PU.1, ein Transkriptionsfaktor aus
der ETS-Familie, ist sowohl für die Entwicklung lymphatischer als
auch für die Entwicklung myeloischer Zellen von Bedeutung. Der
Transkriptions faktor C/EBPalpha, ein an den CCAAT-Enhancer
bindendes Protein, ist hingegen wesentlich verantwortlich für die
Entwicklung von Granulozyten. Wir stellen hier den ersten Nachweis
dafür vor, dass C/EBPalpha die Funktion von PU.1 blockiert. PU.1
und C/EBPalpha können einander binden und sind in myeloischen
Zellen kolokalisiert. Wenn C/EBPalpha PU.1 bindet, kann PU.1 einen
minimalen Promotor mit Bindungsstelle für PU.1 nicht mehr
aktivieren. Wir zeigen, dass der Leuzin-Zipper in der DNA-bindenden
Domäne von C/EBPalpha mit der beta3/beta4-Region in der
DNA-bindenden Domäne von PU.1 interagieren kann. Dadurch wird der
Koaktivator von PU.1, c-jun, aus seiner Bindung mit PU.1 verdrängt.
C/EBPalpha hemmt PU.1 nicht, indem es Korepressoren rekrutiert.
Vielmehr vermindert C/EBPalpha die Expression von PU.1 in
U-937-Zellen mit induzierbarem C/EBPalpha, indem es den
autoregulatorischen Effekt PU.1 auf den PU.1-Promotor hemmt.
Ausserdem blockiert C/EBPalpha die durch PU.1 bedingte Entwicklung
dendritischer Zellen aus CD34+ menschlichen Nabel blutzellen. Diese
funktionelle Blockade von PU.1 durch C/EBPalpha könnte einer der
Mechanismen sein, mit denen C/EBPalpha den durch PU.1
determinierten Weg der Zelldifferenzierung hemmt und sich Zellen
unter dem Einfluss von C/EBPalpha zu Granulozyten entwickeln.