Einfluß von TCDD auf den Arzneistoffwechsel am Beispiel des Imipramin

Das Sevesogift 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin, TCDD, ist das
stärkste bisher vom Menschen in die Umwelt gebrachte Gift. Ein
großer Anteil seiner toxischen Wirkungen wird auf das hohe
Induktionspotential für fremdstoffmetabolisierende Enzyme
zurückgeführt. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der
Auswirkung einer nicht letalen TCDD-Belastung auf den
Arzneistoffwechsel im Modellversuch an Ratten. Als Pharmakon wurde
das gut untersuchte und seit langer Zeit klinisch genutzte
Imipramin gewählt. In allen Versuchen wurden die Ratten 48 Stunden
vor Untersuchung des Imipraminstoffwechsels mit einer Einzeldosis
von 5 µg TCDD/kg Körpergewicht vorbehandelt. Der
Imipraminstoffwechsel wurde entweder in vivo durch Bestimmung der
Kinetik von Imipramin und seines primären Hauptmetaboliten
Desipramin im Plasma der Ratten ermittelt oder in vitro durch
Messung des Umsatzes in den Lebermikrosomen bestimmt. Dabei wurden
die Konzentrationen von Imipramin und seinen Metaboliten mit einer
etablierten HPLC-Methode gemessen. Die Applikation von TCDD und
Imipramin in vivo erfolgte bei den Ratten entweder über einen
implantierten Duodenal- bzw. Jejunalkatheter oder durch
intragastrale Verabreichung mit einer Schlundsonde. Mehrfache
Blutproben von Einzeltieren wurden über einen implantierten
Carotiskatheter oder aus dem Retroorbitalsinus gewonnen. Der
induzierende Effekt der TCDD-Behandlung wurde in den
Rattenlebermikrosomen anhand der Deethylierung von Ethoxyresorufin
zu Resorufin überprüft. Der Umsatz dieses Substrates der Cytochrom
P450-Isoenzyme 1A1 und 1A2 wurde durch die TCDD-Behandlung dreifach
gegenüber den Kontrollen erhöht. Dagegen wurde der Abbau von
Imipramin durch TCDD weder in den Mikrosomen in vitro, noch bei den
Ratten in vivo stimuliert. Im ersten in vivo Versuch mit
intraduodenaler Applikation erhöhte TCDD entgegen der Erwartung die
Plasmakonzentrationen von Imipramin und Desipramin im
Versuchszeitraum von 5 Stunden hoch signifikant um mehr als das
Dreifache gegenüber den Kontrollen. Diese Steigerung der
Bioverfügbarkeit konnte in weiteren Versuchen mit langsamerer
Anflutung nach intragastraler Applikation von Imipramin nicht und
auch nach intraajejunaler Gabe nur teilweise reproduziert werden.
Die vorliegenden Versuche erlauben keinen Rückschluß auf den
Wirkungsmechanismus des paradoxen TCDD-Effekts bei intraduodenaler
Imipraminverabreichung. Angesichts der im Vergleich zum Tierversuch
wesentlich geringeren TCDD-Belastung ist beim Menschen mit einem
solchen Effekt auf den Arzneistoffwechsel jedoch nicht zu rechnen.