Entwicklungsspezifische Wirkmechanismen der Neurotransmitter GABA und Glyzin

Im Verlaufe der zellulären Reifung wandern (migrieren) unreife
Nervenzellen von der Germinalschicht in ihre Zielschicht, in der
sie nach dem Auswachsen von Dendriten synaptische Verbindungen
bilden. Diese Reifungsprozesse gehen mit Anstiegen der
intrazellulären Kalziumkonzentration, sogenannten Kalziumsignalen,
einher. Während die Neurotransmitter GABA und Glyzin Nervenzellen
des adulten Gehirns hyperpolarisieren und dadurch Aktivität hemmen,
depolarisieren sie paradoxerweise unreife Nervenzellen und rufen
dadurch Kalziumsignale hervor. In der vorliegenden Arbeit wurden
die Rolle und der Mechanismus dieser Signale während der
Nervenzellreifung mit Hilfe hochauflösender Kalzium- und
Chloridfluoreszenzmessungen in Gehirnschnitten und in
Zebrafischlarven untersucht. Es zeigte sich, dass GABA im Kleinhirn
robuste Kalziumsignale sowohl in Körnerzellen während und nach
Vollendung der Migration als auch in Purkinjezellen in einer Phase
starken dendritischen Wachstums und ausgeprägter Synapsenbildung
hervorruft. Als Mechanismus konnte in unreifen Nervenzellen ein
Chloridausstrom identifiziert werden, der zu einer Depolarisation
mit nachfolgender Aktivierung spannungsabhängiger Kalziumkanäle
führt. Im Gegensatz dazu ruft GABA in reifen Nervenzellen einen
Chlorideinstrom und dadurch eine Hemmung von Aktivität durch eine
Hyperpolarisation der Zellmembran hervor. Neben der Untersuchung in
Gehirnschnitten gelang in der vorliegenden Arbeit erstmals der
Nachweis GABA-vermittelter Kalziumsignale in intakten Lebewesen.
Dabei evozierten GABA und Glyzin Kalziumsignale in
Rückenmarksneuronen von Zebrafischlarven zu einem Zeitpunkt, zu dem
sie die ersten koordinierten Schwimmbewegungen vollzogen. Insgesamt
zeigte sich, dass GABA, im Gegensatz zu seiner hemmenden Wirkung im
adulten Gehirn, in unreifen Nervenzellen, die sich in einer Phase
dramatischer morphologischer und funktioneller Veränderungen
befinden, Kalziumsignale hervorruft. In Anbetracht der Bedeutung
von Kalziumsignalen für die Reifung des Gehirns sprechen diese
Ergebnisse für eine Rolle von GABA als trophischer Faktor.