Proteine in wässriger Umgebung: Kontinuumstheorie der Lösungsmittelelektrostatik und ihre effiziente Berechnung

Die biologisch funktionale Struktur und Dynamik globulärer Proteine
entfaltet sich in ihrer nativen Umgebung, die aus ionenhaltigem
Wasser besteht. Die entscheidenden Wechselwirkungen sind dabei
elektrostatischer Natur. Bei Molekulardynamik-(MD-)Simulationen von
Protein-Lösungsmittel-Systemen müssen diese Wechselwirkungen daher
genau erfasst und, wegen der Größe der behandelten Systeme,
numerisch effizient berechnet werden. Es bietet sich dazu an, das
üblicherweise betrachtete mikroskopische Ensemble der
Lösungsmittelatome durch ein Lösungsmittelkontinuum zu ersetzen,
welches die auf das Protein ausgeübten Reaktionsfeldkräfte erzeugt.
Die Entwicklung einer atombasierten Kontinuumsmethode, mit der sich
Reaktionsfeldkräfte und -energien bei solchen MD-Simulationen
effizient und genau berechnen lassen, war das Hauptziel der
vorliegenden Arbeit. Die Methode wird zunächst für Proteine in rein
dielektrischen Lösungsmittelkontinua hergeleitet [B. Egwolf und P.
Tavan, J. Chem. Phys. 118, 2039-2056 (2003)] und anschließend um
Ionenkontinua erweitert [B. Egwolf und P. Tavan, J. Chem. Phys.
120, 2056-2068 (2004)], welche der linearisierten
Poisson-Boltzmann-Gleichung gehorchen. Die zugrundeliegende Theorie
wird so weit wie möglich in exakter Form vorangetrieben. Sie führt
in natürlicher Weise zu einigen wenigen Näherungen, so dass sich
das vom Lösungsmittelkontinuum ausgehende Reaktionsfeld in
effizienter Weise mittels selbstkonsistent zu bestimmender Ladungen
und Dipole darstellen lässt, die an den mikroskopisch beschriebenen
Proteinatomen lokalisiert sind. Die Qualität der atombasierten
Kontinuumsmethode wird anhand von Vergleichen mit dem auf
sphärische Geometrien beschränkten, analytischen
Kirkwood-Reaktionsfeld, einer mikroskopischen
Protein-Wasser-Simulation und einer Finite-Differenzen-Methode
untersucht. Darüber hinaus wird ein Verfahren für MD-Simulationen
von mikroskopisch beschriebenen Protein-Lösungsmittel-Systemen mit
periodischen Randbedingungen vorgestellt [G. Mathias, B. Egwolf, M.
Nonella und P. Tavan, J. Chem. Phys. 118, 10847-10860 (2003)].
Dabei werden die Coulomb-Wechselwirkungen zwischen den Atomen mit
Hilfe der effizienten, linear skalierenden und strukturadaptierten
Multipolmethode (SAMM) bis zu einem Grenzabstand explizit berechnet
und für größere Abstände durch das Kirkwood-Reaktionsfeld
modelliert. Durch dieses Vorgehen können die von den
Randbedingungen erzeugten Periodizitätsartefakte weitgehend
unterdrückt werden. Ferner kann das Kirkwood-Reaktionsfeld im
Rahmen des SAMM-Ansatzes unter vernachlässigbarem Aufwand berechnet
werden.