Die MHC-Klasse-I-regulatorische Funktion des 48 kDa Glykoproteins des murinen Cytomegalovirus

Cytomegaloviren, die, wie alle Herpesviren, persistente Infektionen
in ihren Wirten etablieren, haben Mechanismen entwickelt, um einer
Elimination durch das Immunsystem zu entgehen. Alle bisher
untersuchten Herpesviren interferieren mit der
MHC-Klasse-I-restringierten Antigenpräsentation. Murines
Cytomegalovirus verfügt neben der m152-vermittelten Retention von
MHC-Klasse-I-Molekülen im ERGIC/cis-Golgi über weitere Mechanismen,
den Transport von MHC-Klasse-I-Molekülen an die Plasmamembran zu
verhindern (Thäle et al., 1995; Ziegler et al., 1997). In der
vorliegenden Arbeit konnte das MCMV Glykoprotein gp48, welches
durch das in der early Phase der Infektion exprimierte Gen m06
kodiert wird, als weiteres MHC-Klasse-I-reaktives Protein
identifiziert werden. Zellen, die das Gen m06 stabil exprimieren,
weisen eine stark verminderte Oberflächenexpression von
MHC-Klasse-I-Molekülen auf, und sind dadurch in ihrer Fähigkeit,
Peptide gegenüber CD8+ cytotoxischen T-Zellen zu präsentieren,
beschränkt. Das Typ I Transmembranprotein gp48 bindet im
Endoplasmatischen Retikulum (ER) an neu-synthetisierte
b2-Mikroglobulin-assoziierte MHC-Klasse-I-Moleküle, wobei eine
Peptidbeladung der Komplexe nicht erforderlich ist. Die
gp48/MHC-Klasse-I-Komplexe verlassen das ER und werden durch den
Golgi-Apparat in ein Lamp-1+ Kompartment, höchst wahrscheinlich in
die Lysosomen, transportiert und dort rasch abgebaut. Die
Degradation ist sensitiv gegenüber verschiedenen
endosomalen/lysosomalen Inhibitoren. Eine Hemmung führt zur
Akkumulation von komplex glykosylierten MHC-Klasse-I- und gp48
Molekülen, die sich resistent gegenüber Endoglykosidase H
verhalten. Gp48 Moleküle, welche nicht mit MHC-Klasse-I-Komplexen
assoziiert sind, werden nicht in die Lysosomen transportiert,
sondern durch das Proteasom abgebaut. Das virale Glykoprotein gp48
kann in eine MHC-Klasse-I-bindende Domäne und eine Transportdomäne
unterteilt werden. Der gerichtete Transport der MHC-Klasse-I/gp48-
Komplexe in die Lysosomen wird durch ein di-Leucin-Motiv im
cytoplasmatischen Anteil von gp48 vermittelt. Eine Deletion des
gesamten cytoplasmatischen Anteils bzw. eine Mutation des
Membran-proximalen di-Leucin-Motivs führt zur Wiederherstellung der
MHC-Klasse-I Oberflächenexpression, ohne die
gp48/MHC-Klasse-I-Assoziation zu beeinflussen. Für die Bindung von
gp48 an MHC-Klasse-I-Moleküle ist die luminale Domäne ausreichend,
sofern diese in membranverankerter Form vorliegt. Die direkte
Bindung an MHC-Klasse-I-Moleküle über die luminale Domäne von MCMV
gp48 und der gerichtete Transport, vermittelt über ein
di-Leucin-Motiv im cytoplasmatischen Anteil von gp48, stellt einen
neuartigen viralen Immunevasionsmechanismus dar, die
MHC-Klasse-Irestringierte Antigenpräsentation zu verhindern.