Regulation der Zelladhäsion in Lymphozyten durch Interaktion der cytoplasmatischen Proteine Cytohesin-1 und CYTIP

Adhäsionsvorgänge von Leukozyten spielen eine wichtige Rolle bei
den verschiedensten biologischen Prozessen. Die
Adhäsionsinteraktionen können Signalkaskaden aktivieren, die
Funktionen wie die Zellmigration, Proliferation und Reifung von
T-Lymphozyten steuern. Die Zellen des Immunsystems müssen schnell
auf körperfremde Eindringlinge reagieren können und
Adhäsionsvorgänge zwischen Zellen bzw. zwischen Zellen und der
extrazellulären Matrix effektiv regulieren. Um jeden Infektionsherd
im Körper zu erreichen, benutzen die Immunzellen die Lymph- und
Blutbahnen, können diese Systeme aber verlassen (Diapedese) und
durch Gewebe migrieren. Am Infektionsort interagieren die
Immunzellen mit infizierten Zellen und starten
Vernichtungsprogramme. Weiterhin präsentieren antigenpräsentierende
Zellen im Lymphknoten ihre Antigene vorbeiziehenden T-Zellen, die
bei korrekter Antigenerkennung zu T-Effektorzellen proliferieren.
Bei all diesen regulierten Adhäsionsreaktionen spielen besonders
die Integrine eine große Rolle. Von besonderem Interesse ist
hierbei das Heterodimer LFA-1 (CD11a/CD18). LFA-1 wird nur auf
Leukozyten exprimiert und bindet an die Liganden ICAM-1,-2,-3 der
Immunglobulinsuperfamilie. Die kontrollierte Adhäsion bzw.
Deadhäsion von Leukozyten bedarf einer spezifischen Regulation des
LFA-1-Integrins und die Aufklärung der molekularen Grundlagen
dieser Vorgänge ist von großem Interesse. Die LFA-1-vermittelte
Zelladhäsion kann über den intrazellulären
Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor Cytohesin-1 aktiviert werden. Die
Aktivierung wird dabei u.a. über Inositid-abhängige
Membranrekrutierung von Cytohesin-1 kontrolliert. In dieser Arbeit
wurde ein mit Cytohesin-1 interagierendes Protein, CYTIP,
identifiziert, welches durch Cytokine in hämatopoetischen Zellen
vermehrt exprimiert wird. CYTIP interagiert über seine
„coiled-coil“-Proteininteraktionsdomäne direkt mit der N-terminalen
„coiled-coil“-Domäne von Cytohesin-1 und inhibiert vollständig die
Zelladhäsion auf Integrinliganden. Aufgrund der zwei
Proteininteraktionselemente („coiled-coil“-Domäne, PDZ-Domäne)
stellt CYTIP ein Adaptermolekül dar, um verschiedene
Signalkomponenten in einem Multiproteinkomplex zu koppeln. CYTIP
(Cytohesin-1 interacting protein) stellt eine neue Molekülklasse
dar, die durch direkte Interaktion mit Cytohesin-1 die LFA-1
vermittelte Zelladhäsion negativ regulieren kann.