Identifizierung von Signaltransduktionskomponenten des Latenten Membranproteins 1 des Epstein-Barr Virus

LMP1 ist das Hauptonkogen des humanen DNA-Tumorvirus EBV
(Epstein-Barr Virus). LMP1 ist essentiell für die Immortalisierung
von B-Zellen durch das Virus. Darüber hinaus transformiert LMP1
Nagerfibroblasten in Kultur. LMP1 agiert wie ein konstitutiv
aktives Rezeptormolekül in der Plasmamembran und induziert
intrazelluläre Signaltransduktion durch die Bindung von
Signalmolekülen der TNF-Rezeptor Familie. Die bekannten LMP1
Signalwege können die biologischen Funktionen von LMP1 jedoch nur
teilweise erklären. In meiner Arbeit sollten daher neue Komponenten
der LMP1 Signaltransduktion identifiziert werden. Im ersten Teil
der vorliegenden Arbeit konnte TRAF6 als essentielles und
spezifisches Signalmolekül für die Induktion von p38 MAPK durch
LMP1 auf einem MKK6-abhängigen Signalweg identifiziert werden. In
TRAF6 defizienten Maus-Fibroblasten ist eine signifikante p38
MAPK-Aktivierung durch LMP1 von der ektopischen Expression von
TRAF6 abhängig. Darüber hinaus ist TRAF6 ebenfalls in der
Aktivierung von NF-κB, jedoch nicht von JNK1/AP-1 durch LMP1
involviert. Das PxQxT-Motiv in CTAR1 ist zusammen mit Tyrosin 384
in CTAR2 essentiell für die Aktivierung des LMP1p38
MAPK-Signalweges. Dominant- negatives TRADD, das direkt an CTAR2
bindet, inhibiert die Induktion von p38 MAPK durch LMP1.
Zusammengefaßt zeigen diese Ergebnisse zum ersten Mal eine Rolle
von TRAF6 als essentielles Signalmolekül in der Signalkaskade eines
transformierenden Onkogens, das unterhalb von TRADD und TRAF2
agiert. Im zweiten Teil meiner Arbeit konnte JNK2 als eine weitere,
durch LMP1 induzierte MAPK in B-Zellen identifiziert werden. Im
Zuge dieser Arbeit wurden dominant-negative Mutanten von JNK1 und
JNK2 hergestellt, deren Expression eine Aktivierung von AP-1 durch
LMP1 inhibieren und damit eine Rolle von JNK1 und 2 in der
Induktion von AP-1 beweisen. In einem konditionalen LMP1-System in
B-Zellen induzierte NGF-R:LMP1 die Degradation des p53 Proteins.
Dieser Effekt ist spezifisch für p53, erfolgt innerhalb weniger
Minuten und ist dominant über der p53-stabilisierenden Wirkung von
UV-Strahlung. Somit konnte erstmals ein EBV-spezifischer
Mechanismus aufgedeckt werden, der zu einer Deaktivierung des
Tumorsuppressors p53 beitragen könnte.