MCMV interferiert mit der MHC-Klasse-I-Antigenpräsentation

Das Zytomegalievirus der Maus (MCMV) zählt zur Familie der
Herpesviridae und hat verschiedene Strategien entwickelt, um dem
Immunsystem des Wirts zu entgehen. Einer dieser Mechanismen
beeinflusst die Antigenpräsentation durch MHC-Klasse-I-Moleküle und
wird durch das virale Genprodukt von m152 vermittelt. Dieses
kodiert für ein Glykoprotein von 40 kDa Größe und wird in dieser
Arbeit m152/gp40 genannt. M152/gp40 blockiert den Transport von
MHC-Klasse-I-Molekülen zur Zelloberfläche und erkennt nur Moleküle
der Maus, nicht aber des Menschen. Diese speziesspezifische
Erkennung von MHC-Klasse-IMolekülen ist bisher nur für m152/gp40
bekannt und es wurden daher in der vorliegenden Arbeit
Eigenschaften von MHC-Klasse-I-Molekülen untersucht, welche diese
Speziesspezifität begründen. Es konnte gezeigt werden, dass die
Spezies des gebundenen ß2- Mikroglobulins, sowie die Anzahl der
Glykosylierungen der schweren Kette keinen Einfluss auf die
Erkennung von MHC-Klasse-I-Antigenen durch m152/gp40 haben. Die
Eigenschaft von m152/gp40, MHC-Klasse-I-Moleküle des Menschen nicht
zurückzuhalten, wurde genutzt, um mit Hilfe chimärer
MHC-Klasse-I-Moleküle den Bereich, der von m152/gp40 erkannt wird,
einzugrenzen. Dieser liegt hauptsächlich in der a1-Domäne, weil die
a2- Domäne nur eine schwache Retention bewirkt. Zwar können
MHC-Klasse-I-Moleküle, die nur den luminalen Bereich umfassen, von
m152/gp40 zurückgehalten werden, doch akkumulieren diese im ER und
nicht im „ER-Golgi intermediate compartment“ (ERGIC) / cis-Golgi,
wie Wildtyp-H-2Kb. Es wird diskutiert, ob dies ein Hinweis auf
einen aktiven Transportmechanismus von MHC-Klasse-I-Molekülen aus
dem ER ins ERGIC ist. Neben der Untersuchung der Funktion von
m152/gp40 aufgrund der Expression des Gens allein, wurde der
Einfluss der drei viralen Genprodukte von m04, m06 und m152 auf die
MHC-Klasse-I-Oberflächenexpression mit Hilfe von
MCMV-Deletionsmutanten untersucht. Anhand der Analyse der
Oberflächenexpression verschiedener MHC-Klasse-I-Allele nach
Infektion mit Wildtyp-MCMV oder MCMV-Mutanten konnte gezeigt
werden, dass in MCMV nur m06/gp48 und m152/gp40 die
Oberflächenexpression von MHC-Klasse-IMolekülen reduzieren. Von den
untersuchten Allelen werden H-2Kb und H-2Kk nur schwach
zurückgehalten. Es wurde gezeigt, dass dies auf die Funktion von
m04/gp34 zurückzuführen ist, wobei m04/gp34 generell die Funktion
von m152/gp40 und kaum die Funktion von m06/gp48 behindert. Für
weitere Allele konnte gezeigt werden, dass diese unterschiedlich
stark von den einzelnen viralen Proteinen zurückgehalten werden. So
wird H-2Dd nur von m06/gp48 und m152/gp40 gemeinsam gut
zurückgehalten, wohingegen H-2Db von m152/gp40 alleine gut
zurückgehalten wird. Eine mögliche Rolle der unterschiedlichen
Oberflächenexpression von MHC-Klasse-I-Allelen nach MCMV-Infektion
für die Inhibition von NK-Zellen wird diskutiert.