Funktion des Amyloid Precursor Proteins und dessen Spaltprodukten bei der synaptischen Übertragung

Das Amyloid Precursor Protein (APP) spielt eine wichtige Rolle in
der Pathogenese der Alzheimer-Erkrankung. Seine physiologische
Funktion in Neuronen, in denen es sich hauptsächlich in den
Synapsen befindet, ist immer noch weitestgehend ungeklärt. Mit
Hilfe autaptischer, hippocampaler Neurone von APP-Knockout-Mäusen,
konnte gezeigt werden, dass Knockout-Neurone signifikant erhöhte
Amplituden stimulierter AMPA- und NMDA-Rezeptor vermittelter
exzitatorischer postsynaptischer Ströme (EPSC) aufweisen. Des
Weiteren ergab die Analyse spontaner exzitatorischer
postsynaptischer Ströme (mEPSC) eine erhöhte Frequenz in
APP-Knockout-Neuronen, bei gleich bleibender Amplitude der
spontanen synaptischen Ströme. Insgesamt deuten die Ergebnisse
darauf hin, dass der Verlust des APP-Gens zu einer Erhöhung der
Anzahl funktioneller Synapsen führt. Diese Hypothese konnte durch
immunhistochemische Untersuchungen weiter bestätigt werden. Dabei
zeigte sich, dass APP-Knockout-Neurone tatsächlich mehr Synapsen
pro kultivierten Neuron ausbilden als Wildtyp-Neurone. Demzufolge
beeinflusst der Verlust des APP-Gens die Synapsenausbildung und
dementsprechend auch die synaptische Übertragung in kultivierten
hippocampalen Neuronen. Zusätzlich wurden autaptische Neurone von
Mäusen mit Mutationen im APP und/oder Präsenilin1 (PS1), welche bei
der vererbbaren Form der Alzheimer-Erkrankung auftreten,
untersucht. Dabei zeigte sich, dass Mäuse, die entweder humanes PS1
mit der A246E Mutation allein, oder humanes PS1 mit der L166P
Mutation zusätzlich zur K670N/M671L Doppelmutation im humanen APP
exprimieren, eine verringerte AMPA-und NMDA-EPSC Amplitude
gegenüber den jeweiligen Kontrollen aufweisen. Ebenso war der Pool
freisetzungsbereiter synaptischer Vesikel bei beiden transgenen
Linien gegenüber den Kontrollen verringert. Die Analyse spontaner
synaptischer Ströme ergab bei der Linie mit der PS1(A246E) Mutation
eine signifikant verringerte Frequenz bei gleich bleibender
Amplitude der spontanen Ereignisse. Die immunhistochemische
Auswertung zeigte eine Reduktion der Synapsenanzahl pro 10 µm
Dendritenlänge, was die elektrophysiologischen Untersuchungen
bestätigte. Die Daten deuten somit an, dass Mutationen im PS1 die
synaptische Übertragung durch eine Reduktion funktioneller Synapsen
beeinträchtigen. Damit verhalten sich die Ergebnisse aus der
Untersuchung von Neuronen mit der PS1-Mutation genau
entgegengesetzt zu den Daten der APP-Knockout-Neurone, was die
wichtige Rolle von Aβ bei der Modulation der Synapsendichte
verdeutlicht. Weiterführende Versuche, die der Identifizierung der
verantwortlichen Aβ-Spezies (Mono-, Oligomere, Fibrillen) dienten,
zeigten keine akute Beeinflussung der synaptischen Übertragung.
Somit scheint die an PS1mut- und APPPS1-Neuronen beobachtete
reduzierte synaptische Übertragung und Synapsenanzahl nicht sofort,
sondern erst nach einiger Zeit in Kultur aufzutreten. Die
vorliegende Untersuchung stellt die klassische Ansicht, der zufolge
Aβ nur eine pathologische Funktion besitzt, in Frage. Die
angenommene physiologische Funktion von Aβ könnte Therapieansätze,
die auf einer kompletten Blockade der Aβ-Bildung beruhen,
entscheidend beeinflussen.