Infektion dendritischer Zellen mit murinem Zytomegalovirus

Aufgrund der Zunahme an Organ- und Knochenmarkstransplantationen
und der damit verbundenen Immunsuppression bzw. immunsuppressiven
Therapie sowie der zunehmenden Zahl an AIDS-Patienten ist das
Zytomegalovirus (CMV) als Pathogen in den letzten zwanzig Jahren
trotz der Einführung wirksamer antiviraler Medikamente bis heute
von großer klinischer Bedeutung. Während bei immunkompetenten
Personen eine primäre CMV-Infektion durch das Immunsystem
kontrolliert werden kann, führt eine Primärinfektion oder eine
Reaktivierung einer latenten CMV-Infektion in immunsupprimierten
Patienten zu lebensbedrohlichen Komplikationen. Die Pathogenese
einer CMV-Infektion wird entscheidend von der Qualität der
antiviralen Immunantwort des Wirtes beeinflusst und Kenntnisse über
die Interaktion von CMV mit dem Immunsystem sind für die Prophylaxe
und Behandlung einer CMV-Infektion von großer Bedeutung.
Dendritische Zellen (DCs) sind die wichtigsten
Antigen-präsentierenden Zellen des Immunsystems und spielen bei der
Initiierung einer antiviralen Immunantwort eine zentrale Rolle. Die
Stimulation von naiven T-Zellen durch DCs und die Auslösung einer
zytotoxischen T-Lymphozyten-Antwort trägt entscheidend zur
Eliminierung von viral-infizierten Zellen bei. Die Interaktion des
Zytomegalovirus mit dendritischen Zellen gibt dem Virus eine
Möglichkeit, seine Eliminierung durch das Immunsystem des Wirtes
entscheidend zu beeinflussen. Zur Identifikation von Zielzellen für
latente und lytische Infektionen durch MCMV und zur Untersuchung
der Auswirkungen einer MCMV-Infektion auf den Phänotyp und die
Funktion der Zellen wurde die murine hämatopoetische Stammzelllinie
FDCP-Mix als Modellsystem verwendet. Definierte
Differenzierungsstadien der Zellen entlang der dendritischen Reihe
wurden hierzu mit einer GFP-exprimierenden MCMV-Mutante infiziert.
Während undifferenzierte FDCP-Mix-Zellen und von FDCP-Mix-Zellen
abgeleitete reife DCs nicht produktiv infizierbar waren, setzten
unreife DCs infektiöse Virusnachkommen frei. In reifen DCs wurden
nur virale Proteine der sehr frühen und frühen Phase der viralen
Genexpression synthetisiert, während späte Genprodukte nicht
nachgewiesen werden konnten. Die Infektion unreifer und reifer DCs
resultierte anfänglich in deren Aktivierung, erkennbar an der
vorübergehend verstärkten Expression der Oberflächenmoleküle CD80,
CD86, CD40, MHC-Klasse-I und Klasse-II. Die verstärkte Expression
der MHC- und ko-stimulatorischen Moleküle auf reifen DCs einige
Stunden nach Infektion spiegelte sich in einer gesteigerten
Stimulation naiver autologer T-Zellen durch infizierte DCs wider.
In der späten Phase der Infektion war die Aktivierung von autologen
T-Zellen beeinträchtigt. Dies korrelierte mit der reduzierten
Oberflächenexpression der MHC- und ko-stimulatorischen Moleküle auf
infizierten reifen DCs. Allogene T-Zellen konnten durch
MCMV-infizierte DCs weder in der frühen noch in der späten Phase
der Infektion stimuliert werden. Diese Ergebnisse sprechen dafür,
dass DCs im Laufe einer MCMV-Infektion mehrere Rollen spielen: (1)
unreife DCs produzieren MCMV-Nachkommen und können so zur
Verbreitung des Virus im Wirt beitragen; (2) in einem frühen
Stadium der Infektion aktivieren DCs naive T-Zellen und initiieren
damit eine antivirale Immunantwort, die einer Ausbreitung der
viralen Infektion entgegenwirkt. (3) Zu einem späteren Zeitpunkt
der Infektion ist die Stimulation der T-Zell-Proliferation durch
MCMV-infizierte DCs beeinträchtigt. Dies ist einer der Mechanismen,
welche die Persistenz des Virus in seinem Wirt ermöglichen.
Unabhängig vom Zeitpunkt der Infektion ist bei der allogenen
Transplantation die Induktion der T-Zell-Antwort immer
beeinträchtigt. Die Unfähigkeit der CMV-infizierten DCs, naive
allogene T-Zellen zu stimulieren, trägt so zu einer reduzierten
antiviralen Kontrolle bei, was CMV-verbundene Krankheiten nach
allogenen Knochenmarkstransplantationen begünstigt und gravierende
gesundheitliche Probleme zur Folge hat.