Die Rolle von Parkin bei der Parkinson-Erkrankung: Physiologische Funktion und Mechanismen der Inaktivierung

Mutationen im Parkin-Gen sind verantwortlich für eine autosomal
rezessiv vererbbare Form der Parkinson-Erkrankung. Der
Funktionsverlust von Parkin spielt eine zentrale Rolle bei der
Pathogenese. Zu Beginn der vorliegenden Arbeit war lediglich
bekannt, dass Parkin eine E3-Ubiquitin-Ligase-Aktivität besitzt und
dass ein Funktionsverlust von Parkin offensichtlich zur
Parkinson-Erkrankung führen kann. In der vorliegenden Doktorarbeit
wurden zwei fundamentale Themenbereiche der Parkin-Forschung
bearbeitet: 1. Die Analyse der Mechanismen der Inaktivierung von
pathogenen Parkin-Mutanten. 2. Untersuchungen zur physiologischen
Funktion von Parkin. Im ersten Teil dieser Arbeit konnten
verschiedene Mechanismen der Parkin-Inaktivierung aufgeklärt
werden, welche den Funktionsverlust von Parkin erklären. Pathogene
C-terminale Deletionsmutationen führten zur Missfaltung und
Aggregation von Parkin. Im Gegensatz zu Wildtyp-Parkin nahmen diese
Mutanten spontan eine missgefaltete Konformation an und lagen in
Form von zytosolischen Aggregaten vor. Pathogene Punktmutationen in
der N-terminalen Ubiquitin-like (UBL)-Domäne verringerten die
Stabilität von Parkin. Diese Mutanten wurden rasch über das
Proteasom abgebaut. Im Rahmen dieser Untersuchungen konnte ferner
gezeigt werden, dass in vivo zusätzlich zu Volllängen-Parkin eine
kleinere Parkin-Spezies entsteht. Diese kleinere Parkin-Spezies ist
gekennzeichnet durch das Fehlen der N-terminalen UBL-Domäne und
wird aufgrund des Vorhandenseins eines internen Startcodons an
Position 80 der humanen Parkin-Sequenz gebildet. Der zweite Teil
der Arbeit konzentrierte sich auf die physiologische Funktion von
Parkin. In Zellkultur-Modellen konnte festgestellt werden, dass
Parkin nach Stressbehandlung hochreguliert wird und vor
Stress-induziertem Zelltod schützt. Die Analyse von protektiven
Signaltransduktionswegen konnte erstmalig zeigen, dass die
Parkin-mediierte Aktivierung der NF-kappaB-Signaltransduktion
essentiell ist für das neuroprotektive Potential von Parkin. Die
vorliegende Arbeit lieferte Evidenz dafür, dass die
E3-Ubiquitin-Ligase Parkin die NF-kappaB-Signalkaskade durch eine
vermehrte regulierende Ubiquitylierung der zwei Signalmoleküle,
IKK und TRAF2 aktiviert. Die in dieser Doktorarbeit dargestellten
Ergebnisse ermöglichen Einblicke in die physiologische Funktion von
Parkin sowie die Mechanismen, die zum Funktionsverlust von Parkin
führen. Darüber hinaus können diese neuen Erkenntnisse einen
Beitrag leisten zum besseren Verständnis pathogener Mechanismen der
Parkinson-Erkrankung.