Vergleichende Untersuchung verschiedener genetischer Impfstoffvektoren in vivo

Impfstoffe gelten als effektive und günstige Arzneimittel. Jedoch
stehen für viele Infektionskrankheiten wie AIDS, Tuberkulose,
Hepatitis C oder Malaria keine oder keine wirksamen
Impfmöglichkeiten zur Verfügung. Um gegen intrazelluläre Erreger
oder auch Tumore wirksam zu sein, muß ein potentieller Impstoff
eine humorale und eine starke zelluläre Immunantwort induzieren.
Diese Vorraussetzung kann vor allem durch genetische
Immunisierungen mit DNA oder viralen Vektoren erfüllt werden. Vor
diesem Hintergrund wurde im Rahmen dieser Arbeit das Potential
einer DNA-Vakzine und eines HSV-1-basierten Vektors untersucht,
Mäuse vor Infektionen mit dem intrazellulären Bakterium Listeria
monocytogenes zu schützen. Zunächst wurde die Immunantwort
untersucht, welche durch Immunisierung mit einem OVA-kodierenden
Plasmid induziert wurde. Dabei konnte erstmals in vivo gezeigt
werden, daß die Form (sezerniert oder membrangebunden) des
exprimierten Antigens nach einer DNA-Immunsierung mittels Gene Gun
sowohl das Ausmaß der humoralen Immunantwort beeinflußt, als auch
die Expansion antigenspezifischer CD4- und CD8-T-Zellen.
Desweiteren stellte sich heraus, daß replikationsinkompetente,
rekombinante HSV-1- (rHSV-1) Vektoren und HSV-1-Amplikons in der
Lage sind, eine sehr starke CTL-Antwort, aber nur eine schwache
Antikörper- und CD4-T-Zellantwort zu induzieren. Eine starke,
antigenspezifische CTL-Antwort konnte ebenso durch Immunisierung
mit rekombinanten MVA-Vektoren generiert werden. In
Vakzinierungsexperimenten konnte nachgewiesen werden, daß mit
rHSV-1 immunisierte Mäuse vor Infektionen mit hohen Dosen an
rekombinanten Listerien geschützt waren, wohingegen
DNA-immunisierte Mäuse nur vor Infektionen mit einer mittleren,
aber dennoch letalen Dosis geschützt waren. Der Immunschutz war in
beiden Fällen von langer Dauer. Im Rahmen dieser Arbeit konnte
demonstriert werden, daß die DNA-Immunisierung per Gene Gun eine
einfach anzuwendende, verläßliche und effektive Methode ist, eine
humorale und zelluläre protektive Immunantwort in Mäusen zu
induzieren. Besonders im Hinblick auf neue Vakzinierungsstrategien
gegen intrazelluläre Erreger, die vor allem durch starke
zytotoxische T-Zellantworten bekämpft werden können, erscheinen
Immunisierungen mit rHSV-1-Vektoren als sehr geeignete Methode, die
es gilt, sorgfältig zu untersuchen und weiterzuentwickeln.