Optimierung des Chemosensitivitätstests ChemoSelect und Untersuchung der Möglichkeit des Nachweises einer Wirkung des monoklonalen Antikörpers Herceptin in diesem diagnostischen Testverfahren

Krebs stellt heute in den Industrieländern die zweithäufigste
Todesursache dar. In der Therapie von Krebserkrankungen spielt die
Chemotherapie neben der operativen Entfernung und der Bestrahlung
als systemische Behandlungsform eine wichtige Rolle. Forscher
unternehmen große Bemühungen, neue und verbesserte Therapieformen
gegen Krebs zu entwickeln. Diese Aktivität hat dazu geführt, dass
heute zahlreiche Medikationen erhältlich sind, die gegen Krebs
einsetzbar sind. In Folge dieser Entwicklungen ist die Therapiewahl
schwieriger geworden. Obwohl pathologisch diagnostizierte
Charakteristika eine gewisse Selektion erlauben, gehen diese
Klassifizierungen nicht weit genug, um auf die individuellen
Bedürfnisse des Krebspatienten einzugehen. Prätherapeutische in
vitro Chemosensitivitätstests bieten die Möglichkeit,
Behandlungserfolge durch eine Individualisierung der Chemotherapie
für Krebspatienten zu vergrößern. Für diese Untersuchungen werden
dem Patienten Tumorzellen entnommen, und ex vivo mit in Frage
kommenden Therapeutika in Kontakt gebracht. Dabei lässt sich
herausgefunden, welche Therapeutika eine Wirkung auf die
individuellen Tumorzellen zeigen. Bis heute sind solche
Testverfahren unter Onkologen umstritten und eine Integration
dieser Verfahren in den medizinischen Alltag ist noch nicht
realisiert. Unterschiedliche methodische Herangehensweisen
existieren in der Chemosensitivitätstestung. In dieser Arbeit wurde
der bestehende ChemoSelect-Test grundlegend untersucht und
optimiert. Die Optimierung diente dazu, Durchführbarkeit und
Vorhersagekraft des Verfahrens zu vergrößern und eine breite
Anwendbarkeit des Tests zu ermöglichen. Es konnte gezeigt werden,
dass Chemosensitivitäten in bestimmten Grenzen unabhängig von der
Zellzahl reproduzierbar im Test nachzuweisen sind. Mit Hilfe eines
optimierten Mediums konnte der Einsatzbereich des Tests mittels
einer Reduktion der erforderlichen Zellzahl vergrößert werden.
Ferner konnte gezeigt werden, dass die im ChemoSelect-Test
gemessene Ansäuerungsrate mit der Proliferation der Zellen
korreliert. Untersuchungen ergaben eine gute Vergleichbarkeit des
Tests mit verschiedenen Proliferationstests. Für Vertreter der
wichtigsten Chemotherapeutikaklassen ließen sich in vitro
spezifische Wirkungen nachweisen. Basierend auf den Erkenntnissen
der vorliegenden Arbeit wurde ein grundlegendes Konzept für eine
klinische Validierungsstudie aufgesetzt, mit welchem innerhalb von
zwei Jahren überprüft werden kann, wie hoch der prädiktive Wert des
Tests ist. Ferner wurde die Möglichkeit untersucht, im Test
Sensitivitäten gegenüber neuartigen, spezifisch gegen Tumorzellen
gerichteten Therapeutika nachzuweisen. Als Beispiel für eine
solches Therapeutikum wurde der monoklonale Antikörper Herceptin
verwendet, der gegen den Her2/neu Rezeptor gerichtet ist. Im
Testsystem ließ sich eine Wirkung des monoklonalen Antikörpers
sowohl als Monotherapeutikum als auch in Kombination mit
Chemotherapie nachweisen. Dieser Effekt war spezifisch bei Zellen
zu beobachten, die sich durch eine Überexpression des Her2/neu
Rezeptors auszeichneten.