Untersuchungen zur Ätiologie des ösophagealen Adenokarzinoms in Abhängigkeit zur Myosminbelastung durch die Ernährung

Die beiden tabakspezifischen Nitrosamine (TSNA) 4
(Methylnitrosamino) 1-(3 pyridyl)-1-butanon (NNK) und
N'-Nitrosonornicotin (NNN) sind kanzerogene Inhaltstoffe des
Tabakrauchs. NNK erzeugt im Tierversuch vor allem Tumoren in Lunge,
Leber, Bauchspeicheldrüse und der Nasenhöhle. NNN führt dagegen zu
Ösophagustumoren, aber auch zu Tumoren der Nasenhöhle. Unter
metabolischer Aktivierung bilden beide TSNA eine reaktive
Zwischenstufe, die mit Biomolekülen reagiert und nach Hydrolyse
4-Hydroxy-(3-pyridyl)-1-butanon (HPB) abspaltet. Nach Extraktion
und Derivatisierung kann das HPB mit hoher Nachweisempfindlichkeit
mittels Gaschromatographie/Massenspektrometrie (GC/MS) bestimmt
werden. Eine andere Quelle für diese Addukte stellt das Myosmin
dar. Zwar ist es auch ein Nebenbestandteil der Alkaloidfraktion des
Tabaks, aber unabhängig davon kommt es in einer Vielzahl von
Nahrungsmitteln vor und kann in Plasma und Speichel des Menschen
nachgewiesen werden. Myosmin bildet im sauren Milieu durch
Nitrosierung bzw. Peroxidierung ebenfalls HPB-Addukte. Ähnliche
Bedingungen liegen in der unteren Speiseröhre bei einer
Refluxerkrankung vor. Bei einem Teil der Patienten kommt es zu
einer Metaplasie der Speiseröhrenschleimhaut, dem
Barrett-Ösophagus, der ein Präkanzerose darstellt, und aus dem sich
pro Jahr bei 1-2% der Patienten ein ösophageales Adenokarzinoms
(EAC) entwickelt. Das EAC zeigt vor allem in westlichen
Industriestaaten eine stark steigende Inzidenzrate.
Hauptrisikofaktoren für die Entstehung eines EAC sind neben dem
Barrett-Ösophagus das männliche Geschlecht, Übergewicht und eine
gemüse-/obstarme Ernährung bzw. der übermäßige Verzehr von
tierischen Fetten. Ziel der vorliegenden Arbeit war die
Untersuchung der Rolle von HPB-abspaltenden DNA-Addukten in
Biopsien der unteren Speiseröhre für das Krankheitsbild,
insbesondere der Sequenz Reflux, gastroösophageale Refluxkrankheit
(GERD), Barrett, EAC und der mögliche Beitrag des Rauchens und der
Myosminbelastung durch die Ernährung. Im Rahmen einer
endoskopischen Untersuchung erhielten wir von nüchternen Patienten
zwei Biopsien der Ösophagusschleimhaut oral and aboral der
magennahen Läsion für die Bestimmung der DNA-Addukte und eine
Blutprobe zur Bestimmung der Myosmin- und Cotininkonzentration.
Zusätzlich wurden die Teilnehmer gebeten einen Fragebogen zu
Lebens- und Ernährungsgewohnheiten auszufüllen. Vorrangiges Ziel
war zunächst die Verbesserung der bestehenden analytischen
Methoden. Bei der Bestimmung der Plasmakonzentration der
Nicotinoide konnte durch Verwendung einer Mischpolymer-Festphase
der Zeit- und Materialaufwand deutlich reduziert werden. Insgesamt
nahmen 92 Patienten an der Studie teil, wobei von 84 Teilnehmern
auch die HPB-Addukte und Plasmakonzentrationen bestimmt werden
konnten. Die Konzentration der HPB-Addukte in Schleimhautbiopsien
der unteren Speiseröhre war mit 4,75 pmol/mg deutlich höher als
zuvor berichtete Adduktlevel von Gewebeproben, die im Rahmen von
Autopsien gewonnen worden waren und auch untere Schichten der
Ösophaguswand einschlossen. Insgesamt ergab sich keine Abhängigkeit
der Adduktkonzentration vom Geschlecht oder Rauchstatus. In der
Sequenz Reflux, GERD, Barrett, EAC zeigten Patienten mit Reflux
eine deutliche Tendenz zu höheren Werten. Bei Patienten, die häufig
unter Sodbrennen leiden, war die Konzentration der HPB-Addukte
gegenüber symptomfreien Patienten signifikant erhöht. Diese
Ergebnisse stützen die Hypothese der Bildung von HPB-Addukten aus
Myosmin in der unteren Speiseröhre. Hinsichtlich der
Ernährungsgewohnheiten zeigten sich wenige Auffälligkeiten.
Lediglich bei häufigem Verzehr von scharfen Speisen und
nusshaltigen Lebensmitteln und bei regelmäßigem Alkoholkonsum
zeigte sich eine Tendenz zu höheren Adduktwerten. Beim Milchkonsum
verhielt es sich umgekehrt, der häufigere Verzehr führte zu einer
Erniedrigung der HPB-Konzentration an der DNA. Die
Myosminkonzentration im Plasma der nüchternen Patienten hatte
aufgrund der anzunehmenden kurzen Halbwertszeit von Myosmin nur
eine geringe Aussagekraft. Es bestand keine Korrelation mit den
HPB-Addukten und auch keine Abhängigkeit vom Rauchstatus, während
regelmäßiger Alkoholkonsum die Konzentration von Myosmin
signifikant erhöhte.